Эритропоэтин при сахарном диабете

Содержание
  1. Причины и патогенез резистентности к эритропоэз-стимулирующим препаратам при нефрогенной анемии
  2. Стратегия заместительной гормональной терапии у женщин, больных сахарным диабетом второго типа, в климактерии
  3. Актуальность использования заместительной гормональной терапии у женщин с СД второго типа в климактерии
  4. Особенности течения климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом второго типа
  5. Урогенитальные нарушения в климактерии при сахарном диабете второго типа
  6. Основные положения по использованию заместительной гормональной терапии у женщин, больных сахарным диабетом второго типа в климактерии
  7. Эстрогены
  8. Прогестагены (гестагены и прогестины)
  9. Необходимые исследования перед назначением ЗГТ у женщин с сахарным диабетом второго типа
  10. Противопоказания к проведению ЗГТ у женщин с сахарным диабетом второго типа

Причины и патогенез резистентности к эритропоэз-стимулирующим препаратам при нефрогенной анемии

Анемия является широко распространенным осложнением хронической болезни почек (ХБП), и ее частота прямо коррелирует со степенью нарушения их функции. По данным эпидемиологических исследований анемия регистрируется у 5% пациентов с ХБП 1–2 стадий, у 15–20% с 3-й стадией, у 50–55% пациентов с 4-й стадией и в 80% случаев в группе пациентов с ХБП 5-й стадии [1, 2]. Успешную коррекцию анемии следует рассматривать как важную часть лечения пациентов с ХБП.

Анемия при ХБП имеет многофакторный генез, но основная роль в ее развитии принадлежит дефициту продукции перитубулярными клетками проксимальной части нефрона гликопротеидного гормона роста эритроцитов — эритропоэтина (ЕРО) в количествах, адекватных для поддержания гемопоэза; истощению доступного для эритропоэза пула железа. Следует подчеркнуть тот факт, что при развитии почечной недостаточности уровни ЕРО в сыворотке не увеличиваются пропорционально тяжести анемии, как это происходит при анемиях непочечного генеза. В 1979 г. Caro J. и соавт. измерили и сопоставили уровни эндогенного ЕРО у здоровых людей, пациентов с анемией непочечного и почечного генеза. Оказалось, что уровни ЕРО были выше у пациентов с ХБП, чем с непочечной анемией, но необоснованно ниже ожидаемых при такой степени анемии. Анемия сохранялась у пациентов с ХБП, несмотря на то, что средний уровень ЕРО был примерно в пять раз выше, чем у здоровых людей. Это несоответствие указывает на то, что, в дополнение к относительной недостаточности ЕРО у пациентов с ХБП, подавляется ответ костного мозга на эндогенный ЕРО.

ЕРО является ключевым фактором, который обеспечивает контроль дифференцировки клеток эритроидного ряда. Необходимость увеличения продукции ЕРО улавливается специальным сенсором, расположенным в области проксимальных канальцев почек, его выработка регулируется на уровне транскрипции гена. Впоследствии была идентифицирована молекула, названная гипоксия-индуцированным фактором альфа 1, который связывается с гипоксия-чувствительным элементом на участке гена ЕРО. Стимулами увеличения продукции этого фактора являются относительное уменьшение парциального давления кислорода в тканях и усиление противодействующих регулирующих механизмов, которые обеспечивают общее потребление кислорода и, в свою очередь, продукцию ЕРО.

Внедрение в клиническую практику препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина с целью преодоления относительного дефицита ЕРО коренным образом изменило стратегию лечения и исходы анемии у пациентов с ХБП. Однако, несмотря на новые терапевтические возможности лечения анемии эритропоэз-стимулирующими препаратами (ЭСП), достижение целевого уровня Нb (10–12 г/дл) не всегда возможно [1, 3]. Согласно данным литературы, у 80–90% пациентов назначение ЭСП вызывает адекватный эритропоэтический ответ, тогда как у оставшихся 10–20% наблюдается замедленная или отсутствующая реакция, несмотря на применение высоких доз [4]. Истинная частота резистентности к терапии ЭСП неизвестна, так как в ряде исследований, посвященных изучению эффективности различных доз препаратов, у значительной части пациентов уровень Hb был ниже пороговых значений.

Имеются убедительные доказательства взаимосвязи низкого гемопоэтического ответа или его отсутствия на ЭСП с неблагоприятными исходами. Высокие дозы ЭСП и резистентность к ним, более длительный период времени до достижения целевого диапазона Hb значительно увеличивают риск фатальных/нефатальных кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, тромбозы). Резистентность к ЭСП является предиктором увеличения смертности любой этиологии, независимо от других факторов риска и предшествующей патологии сердечно-сосудистой системы [5, 6].

Критерии и диагноз резистентной анемии

Резистентность к ЭСП значительно чаще бывает относительной, нежели абсолютной, поэтому для определения клинической ситуации, при которой необходимо применение доз ЭСП, значительно превышающих традиционные, часто используются термины «недостаточная эффективность», «недостаточный ответ», «низкая чувствительность» и другие.

В рекомендациях, предложенных экспертами Национального почечного фонда США NKF K/DOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative) [7], резистентность анемии к ЭСП определяется как наличие, по крайней мере, одного из следующих условий:

В Европейских рекомендациях определение резистентности имеет некоторые отличия. Резистентность рассматривают как невозможность достижения целевой концентрации Hb при назначении эпоэтина в дозах 300 МЕ/кг/нед п/к или 400–450 МЕ/кг/нед в/в и более (

20 000 МЕ/нед) или > 1,5 мкг/кг/нед дарбэпоэтина альфа (

100 мкг/нед) в течение 4–6 месяцев [3]. Указанные дозы более чем в 2,5 раза превышают среднюю эффективную дозу ЭСП.

Альтернативным методом измерения степени резистентности к ЕРО и оценки эффективности ЭСП в динамике является Индекс резистентности к эритропоэтину (ИРЭ), который равен отношению еженедельной дозы эпоэтина в МЕ на кг массы тела к концентрации Нb в г/дл. Значения ИРЭ ≤ 10 МЕ/кг/нед/г для эпоэтинов и ≤ 0,02 мкг/кг/нед/г для дарбэпоэтина считают нормальными или желательными [8].

Рис. 1. Причины резистентности анемии к эритропоэз-стимулирующим препаратам у пациентов с хронической болезнью почек

Причины резистентности

Причины резистентности анемии к ЭСП многочисленны и обусловлены эндогенными и экзогенными факторами, основной перечень которых представлен на рис. 1.

Среди факторов недостаточного ответа на ЭСП основными являются: дефицит железа, острые и хронические инфекции, сопутствующее воспаление и другие состояния, сопровождающиеся избыточной продукцией провоспалительных цитокинов. Другие причины относительной ЕРО-резистентности у пациентов с адекватным депо железа включают: неадекватный диализ, хронический гемолиз, дефициты витамина В12 или фолиевой кислоты, L-карнитина, дисфункцию щитовидной железы (как гипертиреоз, так и гипотиреоз), злокачественные новообразования, заболевания крови и интоксикацию алюминием. Резистентность к ЭСП может развиться и при применении лекарственных препаратов — ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и Н2-рецепторов, теофиллина, витамина А, миелосупрессантов, аллопуринола.

Абсолютная резистентность анемии к ЭСП диагностируется значительно реже и обусловлена уменьшением костномозгового плацдарма крове­творения (костномозговой фиброз при вторичном и третичном гиперпаратиреозе (ГПТ), злокачественные процессы с поражением костного мозга, множественная миелома). В литературе были опубликованы редкие сообщения о развитии парциальной эритроцитарной аплазии при лечении эпоэтином альфа и еще более редкие — эпоэтином бета.

Патогенез резистентности

Наиболее частой и изученной причиной недостаточного ответа на ЭСП является функциональный (концентрация ферритина > 100 мкг/л, насыщение трансферрина 6%) или абсолютный (уровень ферритина сыворотки крови 1,33 и использовании биологически совместимых синтетических мембран. Позже эти же авторы в проспективном исследовании 107 пациентов, получавших лечение методом ГД, подтвердили гипотезу, что использование ультрачистого диализата значительно уменьшает ИРЭ, усиливает чувствительность к дарбэпоэтину (сокращение еженедельной дозы на 34%) и значительно уменьшает уровни маркеров воспаления [19, 20].

Лечение ЭСП не влияет на уровень витаминов в плазме крови, но у диализных пациентов в редких случаях может развиться дефицит таких водорастворимых витаминов, связанных с кроветворением, как фолиевая кислота и витамин В12. В литературе описаны случаи преодоления резистентности к ЭСП назначением B12 и больших доз фолиевой кислоты.

Другим потенциально важным, но оспариваемым фактором, вовлеченным в резистентность к ЭСП, является дефицит L-карнитина — сложного эфира пальмитиновой кислоты. В эксперименте карнитин увеличивает колоний-формирующие единицы эритроида в костном мозге мыши, что позволило предположить его роль в стимуляции эритропоэза [21]. Оксидантный стресс у пациентов с конечной стадией ХБП приводит к перекисному окислению липидов мембраны эритроцитов и их деструкции, усиливая, таким образом, анемию. Дефицит L-карнитина дестабилизирует мембрану эритроцитов и сокращает их выживание. В недавнем исследовании Reuter S. E. и соавт. [22] установили достоверную отрицательную корреляцию между уровнями L-карнитина и ИРЭ, что позволило подтвердить его роль в развитии резистентности.

Резистентность к ЭСП может быть обусловлена уменьшением плацдарма кроветворения из-за замещения эритроидного ростка костного мозга плазматическими клетками или фиброзом у пациентов с ГПТ. Паратгормон (PTH) потенциально влияет на секрецию ЕРО почечными перитубулярными фибробластами посредством косвенных механизмов, оказывающих влияние на чувствительность эритроидных предшественников к ЕРО. Al-Hilali N. и соавт. [23] оценили чувствительность анемии к ЭСП у 118 пациентов (ГД — 70,3% и постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД) — 29,7%) с ГПТ и установили сильную связь между ЕРО-гипореактивностью и высокими уровнями PTH. Результаты проспективного клинического исследования, проводившегося среди пациентов, получавших лечение ГД, подтвердили связь ГПТ с более тяжелой анемией и устойчивостью к ЭСП. Терапия кальцитриолом или паратиреоидэктомия позволили преодолеть резистентность анемии к ЭСП у ряда пациентов.

Читайте также:  При какой температуре может замерзать раствор глюкозы

Несмотря на использование современных методов очистки воды, используемой для приготовления диализирующего раствора, у длительно находящихся на ГД пациентов происходит медленное накопление в организме алюминия (Al). Наряду с диализирующим раствором, источником его поступления в организм пациентов является применение Al-содержащих фосфат-связывающих препаратов и антацидов.

Полагают, что абсорбцию Al в желудочно-кишечном тракте повышает дефицит Fe, и Al поступает в клетку при взаимодействии комплекса трансферрин-Al со специфическим рецептором, вытесняет Fe из цитоплазмы в ядро и митохондрии. Проникая в эритроидные предшественники, Al нарушает образование гема, ингибируя активность гемсинтезирующих ферментов. Вмешиваясь в синтез гема и влияя на метаболизм Fe, Al усугубляет анемию и способствует ее резистентности к ЭСП.

У некоторых пациентов ЕРО резистентность может развиться при злокачественных новообразованиях и гематологических заболеваниях. Резистентность к ЭСП обычно наблюдается при миелопролиферативных заболеваниях, миелодиспластических синдромах, гемоглобинопатиях, реже при множественной миеломе и хроническом лимфоцитарном лейкозе.

Резистентность анемии к ЭСП может быть связана с белково-энергетической недостаточностью — сложным синдромом, при котором наблюдается ассоциация между недостаточным питанием и воспалительной реакцией. Феномен значительного уменьшения выживаемости ГД-пациентов с низкой массой тела в сравнении с пациентами с повышенным индексом массы тела (ИМТ) был назван обратной эпидемиологией [24].

Жировая ткань оказывает двойной эффект на эритропоэз. Как IL-6, так и лептин секвестрированы в жировой ткани, но IL-6 связан со снижением чувствительности к ЕРО, в то время как лептин стимулирует развитие эритроида in vitro. При изучении воздействия жировой массы и уровней лептина на чувствительность к ЕРО у 166 пациентов с конечной стадией ХБП было установлено, что при высоких уровнях лептина отсутствуют любые ингибирующие эффекты высокой туловищной жировой массы на чувствительность к ЭСП [25]. Интересное исследование, проведенное в 2008 г. среди афроамериканского контингента ГД-пациентов (n = 479), показало, что потребность в ЭСП и ЕРО-резистентность снижаются у пациентов с избыточной массой тела [26]. Между индексом массы тела (ИМТ) и контролем анемии наблюдается обратная корреляция.

Резистентность к ЭСП может возникать вследствие применения лекарственных средств и чаще всего на фоне широко назначаемых антигипертензивных препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему (РАС). Среди антигипертензивных препаратов только иАПФ и БРА индуцируют анемию посредством нескольких механизмов, включающих ингибирующий эффект на образование ЕРО (вероятно посредством вазодилятации и уменьшения гипоксической ЕРО-активности) и увеличение плазменного уровня N-acetyl-serylaspartyl-lysyl-proline тетрапептида (AcSDKP), продуцируемого стромальными клетками костного мозга. AcSDKP ингибирует пролиферацию гемопоэтических предшественников, а его деградация осуществляется АПФ. Полагают, что иАПФ блокируют компоненты локальной РАС в костном мозге, которые участвуют в регуляции гемопоэза. Рецепторы ангиотензина (AT) 1 экспрессированы на эритроидных предшественниках; и АТ II, связываясь с этими рецепторами, регулирует эритропоэз независимо от циркулирующего ЕРО и фенотипа АПФ. Реагируя со специфическими рецепторами, АТ II активирует JAK 2-киназу — переносчик гемопоэтического стимула, который образуется после взаимодействия ЕРО со своим рецептором. БРА блокируют этот механизм активации [27, 28].

Парциальная эритроцитарная аплазия (PRCA) — синдром, который характеризуется тяжелой нормоцитарной анемией, ретикулоцитопенией и отсутствием эритробластов в костном мозге. PRCA, зарегистрированная при лечении эпоэтинами альфа и, исключительно редко, бета является очень редкой причиной ЕРО-резистентности. В подобной ситуации следует определить наличие АТ к ЕРО и прекратить лечение не только эпоэтинами, но и другими ЭСП.

Приводим собственное клиническое наблюдение одной из редких причин резистентности анемии к эпоэтинам короткого действия, которая была преодолена назначением дарбэпоэтина альфа.

Пациент А., 69 лет, поступил в отделение ГД в апреле 2003 г. с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) в исходе диабетической нефропатии. Сахарный диабет (СД) 2-го типа диагностирован в 1986 г., и в течение 14 лет уровень гликемии контролировался пероральными гипогликемическими препаратами (метформин). С середины 90-х гг. зафиксировано повышение АД до 220/110 мм рт. ст., принимал ингибиторы АПФ (эналаприл) в сочетании с недигидропиридиновыми антагонистами Са (верапамил). Уровень АД на фоне гипотензивной терапии — 140/90 мм рт. ст. с транзиторным повышением до 160–180/90–100 мм рт. ст. В марте 2000 г. развился геморрагический инсульт в области варолиева моста с левосторонним гемипарезом, вестибулоатаксическим синдромом. В это же время впервые выявлено повышение уровней креатинина и мочевины в сыворотке крови. Из-за тяжелого течения и отсутствия компенсации СД переведен на инсулинотерапию. В начале 2003 г. развилась терминальная стадия ХБП (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 5 мл/мин), и в апреле месяце госпитализирован с нарастающими симптомами уремии.

При поступлении: креатинин — 1214 мкмоль/л, мочевина — 56,8 ммоль/л, альбумин сыворотки — 32 г/л, Hb — 43 г/л, Ht — 14%. Масса тела 68 кг. Уровень ферритина составил 126 мкг/л, насыщение трансферрина (TSAT) — 8,6%, что позволило диагностировать у пациента наличие функционального дефицита железа. Начата заместительная почечная терапия ГД через двухходовой катетер, сформирован постоянный сосудистый доступ — нативная фистула на левом предплечье. Проводился бикарбонатный ГД на АИП Fresenius 4008 по 4 часа 3 раза в неделю. URR 68–75%, Kt/V 1,4–1,6. Коррекция тяжелой степени анемии осуществлялась гемотрасфузиями, внутривенной инфузией железа [III] гидроксид сахарозного комплекса (венофера) со стартовой дозы 500 мг и в последующем 100 мг в нед, внутривенным введением эритропоэз-стимулирующих препаратов короткого действия (3 раза в неделю в дозе 12000 МЕ/нед и далее 24000 МЕ/нед). Несмотря на проводимую терапию с постоянным применением Fe-содержащих препаратов и увеличением дозы эпоэтина, сохранялась тяжелая анемия, что послужило основанием для всестороннего обследования пациента, включая стернальную пункцию, с целью исключения причины ее резистентности. К началу 2005 г. дефицит железа был преодолен (ферритин — 202 мкг/л, TSAT > 20%), однако уровень Нb по-прежнему находился в диапазоне от 50 до 80 г/л.

В начале 2008 г. назначен дарбэпоэтин альфа в дозе 90 мкг/нед (коэффициент конверсии 1:267), уровень Нb в течение месяца повысился до целевого значения, однако его прирост составил около 30 г/л мес, в связи с чем доза препарата была уменьшена на 1/3. В последующем в поддерживающей фазе доза дарбэпоэтина альфа составляла 30 мкг/нед, и целевой диапазон Нb сохранялся в течение 8 месяцев. Повторное назначение ЭСП короткого действия в дозе 6000–12000–24000 МЕ/нед в течение 5 последующих месяцев вновь сопровождалось развитием резистентной анемии, которая вторично была преодолена переходом на лечение дарбэпоэтином альфа в дозе 30 мкг/нед (рис. 2).

Рис. 2. Динамика уровня гемоглобина на фоне терапии различными эритропоэз-стимулирующими препаратами

В сентябре 2009 г. пациент умер, причина летального исхода была обусловлена внезапной кардиальной смертью.

Основной особенностью представленного клинического наблюдения ГД-пациента с анемией тяжелой степени тяжести является длительно существующая резистентность анемии к высоким дозам ЭСП короткого действия, которую, несмотря на восполнение дефицита железа, удалось преодолеть только переходом на лечение дарбэпоэтином альфа. При этом переход с эпоэтина альфа на дарбэпоэтин альфа был связан с быстрым достижением целевого уровня Нb и существенным уменьшением дозы препарата в пересчете на эпоэтин альфа (коэффициент конверсии 1:267). К сожалению, из-за временного отсутствия дарбэпоэтина альфа повторный курс терапии ЭСП короткого действия вновь сопровождался снижением Нb и развитием резистентности, которую повторно удалось преодолеть минимальной дозой дарбэпоэтина альфа (коэффициент конверсии 1:800!). Наше наблюдение свидетельствует, что причина резистентности анемии может быть обусловлена типом ЭСП.

Управление анемией остается трудной задачей у существенной части диализных пациентов. К сожалению, у 10–20% пациентов cнижается или отсутствует реакция на эритропоэтин, несмотря на терапию большими дозами. Так как анемия и устойчивость к ЭСП способствуют повышению заболеваемости и летальности, важно понимать этиологические факторы и способы преодоления этого синдрома с целью улучшения клинических исходов.

Литература

Г. В. Волгина*, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Ловчинский**

*МГМСУ, **ГВВ № 2, Москва

Источник

Стратегия заместительной гормональной терапии у женщин, больных сахарным диабетом второго типа, в климактерии

Современная женщина проводит около трети своей жизни в состоянии менопаузы. В этой же возрастной группе отмечается высокая распространенность сахарного диабета второго типа и ожирения. Поэтому каждому практикующему врачу необходимо иметь представление о к

Современная женщина проводит около трети своей жизни в состоянии менопаузы. В этой же возрастной группе отмечается высокая распространенность сахарного диабета второго типа и ожирения. Поэтому каждому практикующему врачу необходимо иметь представление о клинико-метаболических и гормональных изменениях, происходящих в этот период в организме женщины.

Актуальность использования заместительной гормональной терапии у женщин с СД второго типа в климактерии

В настоящее время многие врачи негативно относятся к гормональным контрацептивам; это отношение автоматически переносится и на заместительную гормональную терапию (ЗГТ) в пременопаузальном и постменопаузальном периодах. И пероральная контрацептивная терапия, и заместительная гормональная терапия включают в себя назначение эстрогенов, обычно в комбинации с прогестагенами. Принципиальное отличие заключается в том, что при пероральной контрацептивной терапии проводится терапия синтетическими эстрогенами в дозах, превышающих физиологические, для подавления овуляции, в то время как при заместительной гормональной терапии имеющаяся гормональная недостаточность корректируется только натуральными эстрогенами, которые менее активны, чем синтетические, и имеют совершенно другую структуру. Помимо этого натуральные эстрогены в процессе метаболизма в печени не влияют на микросомальные ферменты, которые участвуют в процессах фибринолиза, гемокоагуляции и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Читайте также:  Советы по сахарной эпиляции

Период менопаузы упрощенно рассматривают как состояние, обусловленное дефицитом гормонов яичников, а заместительную терапию — как лечение, направленное на восстановление пременопаузального гормонального гомеостаза. Лучше всего изучена и чаще всего применяется монотерапия эстрогенами. Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами является более физиологичным режимом ЗГТ, однако они могут нивелировать благоприятное действие эстрогенов, особенно на сердечно-сосудистую систему.

Наряду с подавлением овуляции действие избыточного количества эстрогенов приводит к нарушениям метаболизма углеводов. Самым важным их звеном является повышение активности кортикостероидов, приводящее к инсулинорезистентности. Эти изменения не отмечаются при назначении физиологических доз заместительной гормональной терапии. Фактически физиологическая заместительная гормональная терапия эстрогенами приводит к улучшению показателей углеводного обмена.

По данным большинства исследований, считается целесообразным использование именно термина «заместительная гормональная терапия», однако необходимо время для формирования как у врачей, так и у самих женщин определенного стереотипа, согласно которому менопауза ассоциировалась бы с заместительной гормональной терапией.

Общеизвестно, что на пациенток сильное влияние оказывает как популярная литература, так и точка зрения врача, делающего акцент на возможные отрицательные эффекты ЗГТ. Создается впечатление, что, несмотря на интенсивную пропаганду ЗГТ, подавляющее большинство наших врачей и женщин смирились с необратимостью климактерических расстройств. Страх перед онкологическими заболеваниями затрудняет преодоление стереотипа: климактерический синдром — неизбежность, которую надо перетерпеть. Особенно это отчетливо видно на примере женщин, страдающих сахарным диабетом. Влияние ЗГТ на углеводный обмен и недостаток информации по данной проблеме становятся причиной того, что больные сахарным диабетом от проведения ЗГТ, как правило, отказываются.

Основными причинами отрицательного отношения врачей и пациенток, больных СД II типа, к заместительной терапии является, во-первых, разобщенность в работе акушеров-гинекологов и эндокринологов, а во-вторых, распространенное как среди пациентов, так и среди врачей убеждение, что заместительная гормональная терапия и СД несовместимы. Помимо этого на пациенток, больных СД II типа, огромную роль оказывает отрицательное отношение к заместительной гормональной терапии родственников и друзей. Определенное значение имеет также возраст, уровень образования и жизненная позиция самой больной.

Обучение женщин с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета второго типа в школах по менопаузе позволяет добиться психосоциальной адаптации к проводимой заместительной гормональной терапии.

Особенности течения климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом второго типа

Частота встречаемости сахарного диабета значительно увеличивается у женщин в возрасте старше 50 лет. Сахарный диабет гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин аналогичного возраста; общая распространенность сахарного диабета у женщин в возрасте 55-64 года на 62% больше, чем у мужчин. Возможно, что менопауза оказывает определенное влияние на повышение распространенности СД в этой возрастной группе женщин (Дедов И. И., Сунцов Ю. И.).

У женщин с сахарным диабетом второго типа начало климактерия приходится на 48-49 лет, менопауза наступает в 49-50 лет, то есть на два — три года раньше, чем у здоровых женщин. Средняя продолжительность менструальной функции составляет 38-39 лет, а длительность климактерического синдрома — 3,5-4 года. У большинства больных выявляется средняя степень тяжести климактерического синдрома. При этом превалируют жалобы вегетососудистого характера. Длительность климактерического синдрома без лечения посредством ЗГТ в среднем составляет два — четыре года. При этом у 62% пациенток наступление климактерического синдрома происходит в осенне-весенний период на фоне декомпенсации основного заболевания, значительно ухудшая его течение.

У женщин с сахарным диабетом второго типа на первый план выступают жалобы вазомоторного и эмоционально-психического характера, что, по-видимому, обусловлено уже имеющейся висцеральной нейропатией и лабильностью вегетативной нервной системы. Наиболее часто выявляются жалобы на повышенную потливость, приливы жара, учащенное сердцебиение, депрессию, раздражительность. При этом 99% пациенток жалуются на сниженное либидо и 29% — на сухость кожи и выпадение волос. На втором месте — урогенитальные нарушения, в основе которых лежит длительная глюкозурия, развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. Что касается поздних обменных нарушений, то сердечно-сосудистые заболевания выявляются у 69% женщин; остеопения у женщин в фазе пременопаузы — в 33,3% случаев, у женщин в фазе постменопаузы — в 50% случаев. В остальном течение климактерического синдрома у женщин, больных сахарным диабетом второго типа, и у здоровых женщин мало чем различаются.

Урогенитальные нарушения в климактерии при сахарном диабете второго типа

По данным наших исследований, 87% женщин, больных СД II типа, предъявляют жалобы на сухость, зуд и жжение во влагалище; 51% — на диспареунию; 45,7% — на цистальгию и примерно 30% — на недержание мочи. Это обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах. Однако у женщин с СД второго типа на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную роль в развитии мочевых инфекций играют: снижение иммунитета; длительная глюкозурия; развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. При этом формируется нейрогенный мочевой пузырь, нарушается уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, что создает благоприятные условия для восходящей инфекции.

Все вышеперечисленное приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, в связочном аппарате тазового дна и в периуретральных мышцах. Указанные процессы лежат в основе формирования нейрогенного мочевого пузыря. Естественно, что все описанные факторы в совокупности с тяжелым эмоциональным настроем влекут за собой снижение полового влечения у 90% женщин. Наряду с этим урогенитальные нарушения приводят сначала к диспареунии, а затем и к невозможности половой жизни, что еще больше усугубляет депрессивное состояние, вызванное возрастным процессом.

Основные положения по использованию заместительной гормональной терапии у женщин, больных сахарным диабетом второго типа в климактерии

В настоящее время общепринятыми считаются следующие положения по использованию ЗГТ.

1. Использование натуральных эстрогенов и их аналогов.

2. Назначение физиологических (малых) доз эстрогенов, которые соответствуют концентрации эстрадиола в фазе ранней пролиферации у молодых женщин.

3. Сочетание эстрогенов с прогестагенами или (редко) с андрогенами, которое позволяет исключить гиперпластические процессы в эндометрии.

4. Назначение женщинам, перенесшим гистерэктомию, монотерапии эстрогенами (эстрадиол) прерывистыми курсами.

5. Продолжительность гормонопрофилактики и гормонотерапии составляет 5-7 лет; именно этот временной период требуется для обеспечения профилактики остеопороза, инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения.

В клинической практике наиболее распространен пероральный метод назначения заместительной гормональной терапии в постменопаузе, о котором лучше осведомлены и пациентки, и врачи. Это связано также с простотой и дешевизной метода.

К настоящему времени представлено лишь несколько исследований по влиянию конъюгированных эстрогенов в обычно назначаемой дозе, составляющей 0,625 мг/день, на углеводный обмен у женщин с сахарным диабетом второго типа. Половина из них свидетельствует об улучшении углеводного обмена, другая — об отсутствии какого-либо влияния на углеводный обмен. Вместе с тем гипергликемизирующий эффект эстрогенов является временным, зависит от дозы и длительности их применения и не является противопоказанием к назначению при соответствующей коррекции углеводного обмена. Считается, что доза эстрогенов, превышающая 1,25 мг/день, приводит к значительному ухудшению глюкозотолерантности и инсулинорезистентности. Однако, по данным наших исследований, пероральное использование b-эстрадиола в дозе 2 мг в сутки не ухудшает углеводный обмен и не влияет на инсулинорезистентность.

Эстрогены

Существует два основных метода введения натуральных эстрогенов: пероральный и парентеральный. У этих методов есть два важных отличия (рис. 3).

1. Натуральные эстрогены частично превращаются в эстрон в желудочно-кишечном тракте. Перорально назначенные эстрогены подвергаются первичному метаболизму в печени с образованием биологически неактивных сульфатных форм. Таким образом, для достижения физиологического уровня эстрогенов в органах-мишенях необходимо их назначение в супрафизиологических дозах.

2. Парентерально введенные эстрогены достигают органов-мишеней в меньших дозах, и соответственно уменьшается терапевтический эффект, так как исключается их первичный метаболизм в печени.

Конъюгированные эстрогены (премарин) получают из мочи жеребых кобыл. Они представляют собой смесь нескольких эстрогенных субстанций: эстрона и эквиллина. В США более 30 лет используются конъюгированные эстрогены. В Европе чаще используется эстрадиол, эстрадиола валерат.

Эстриол и эстриола сукцинат дают выраженный кольпотропный эффект и широко используются при урогенитальных расстройствах. Однако эстриол дает слабый системный эффект.

Читайте также:  Сок облепихи при диабете

Этинилэстрадиол, входящий в состав оральных контрацептивов, не рекомендуется для ЗГТ в постменопаузе из-за возможных побочных реакций.

При парентеральном назначении эстрогенов используются различные пути введения. Системный эффект достигается при внутримышечном, вагинальном, чрескожном (в виде пластырей) и накожном (в виде мази) введении. Местный эффект достигается при вагинальном введении эстрогеновых препаратов в виде мазей, свечей, колец, пессариев для лечения урогенитальных расстройств.

Прогестагены (гестагены и прогестины)

При длительном непрерывном приеме эстрогенов отмечается увеличение частоты различных типов гиперплазии и даже рака эндометрия. Поэтому в настоящее время при назначении терапии в пери- и постменопаузе является обязательным циклическое добавление к эстрогенам прогестагенов в течение 10-12-14 дней. Назначение натуральных эстрогенов с добавлением прогестагенов позволяет исключить гиперплазию эндометрия. Благодаря гестагенам происходит циклическая секреторная трансформация пролиферирующего эндометрия и, таким образом, обеспечивается его отторжение. Для женщин, находящихся в постменопаузе, оптимальным режимом ЗГТ является непрерывное назначение прогестагенов, что приводит к атрофии эндометрия и отсутствию нежелательных кровотечений отмены.

Установлено, что для снижения частоты гиперплазии эндометрия более важна продолжительность приема прогестагенов, нежели ежедневная доза. Так, добавочный прием гестагенов в течение 7 дней снижает частоту гиперплазии эндометрия до 4%, а в течение 10-12 дней — практически исключает ее. Низкие дозы прогестагенов и циклический их прием позволяют свести к минимуму их отрицательное действие на липопротеиды.

В настоящее время в Европе широко используются четыре прогестагена: норэтистерона ацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат и дидрогестерон. В результате анализа влияния этих препаратов на метаболизм глюкозы и инсулина дидрогестерон и норэтистерона ацетат признаны практически нейтральными средствами; в то же время установлено, что левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат способствуют развитию инсулинрезистентности. При комбинации с эстрогенами прогестагены могут оказывать то же влияние, что и при монотерапии, однако в этом случае выявляется ряд новых особенностей. Сочетание норэтистерона ацетата с эстрогенами является нейтральным по отношению к показателям углеводного обмена. В противоположность этому комбинации левоноргестрела и медроксипрогестерона ацетата с эстрогенами могут приводить к ухудшению толерантности к углеводам. Однако, по данным отдельных авторов, при лечении больных с СД второго типа не отмечено отрицательного влияния ЗГТ на углеводный обмен при использовании эстроген-гестагенных препаратов, в состав которых входит медроксипрогестерона ацетат, в течение трех месяцев. Вот почему считается, что особую значимость для проведения ЗГТ у больных с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета приобретает именно подбор препарата.

В последние годы на нашем рынке появилось множество современных гормональных препаратов, и для правильного назначения ЗГТ с учетом показаний и противопоказаний от врачей требуется наличие базовых знаний.

Для женщин, больных сахарным диабетом второго типа, в период пери- и пременопаузы препаратами выбора являются трисеквенс и фемостон.

Трисеквенс — трехфазный препарат, имитирующий менструальный цикл женщины в пременопаузальной фазе: 12 дней 17-b-эстрадиола; затем 10 дней 17-b-эстрадиола 2 мг + норэтистерона ацетата 1 мг; затем 6 дней 17-b-эстрадиола 1 мг.

Фемостон — комбинированный двухфазный препарат, содержащий в качестве эстрогенового компонента микронизированный 17-b-эстрадиол, а в качестве гестагенного составляющего — дидрогестерон. Оба компонента химически и биологически идентичны эндогенным половым гормонам женщины.

В фазе постменопаузы для непрерывной комбинированной терапии используется препарат клиогест.

Клиогест является монофазным препаратом и используется у женщин в фазе постменопаузы. В его состав входят 2 мг 17-b-эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата.

У женщин, перенесших гистерэктомию, а также в сочетании с любым прогестагеновым компонентом при индивидуальном подборе ЗГТ препаратом выбора является эстрофем — эстрогенный препарат, в состав которого входит 17-b-эстрадиол.

Препарат дюфастон выпускается в дозировке 10 мг и является прогестагеном. Препарат применяется для лечения эндометриоза, предменструального синдрома, вторичной аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений; его прием не ухудшает инсулинорезистентность. Может использоваться как гестагенный компонент ЗГТ в сочетании с любым эстрогеновым компонентом (при индивидуальном подборе в случае непереносимости женщиной готовых лекарственных форм).

Режимы назначения ЗГТ перечислены ниже.

1. Монотерапия эстрогенами — используется у женщин, перенесших гистерэктомию. Эстрогены назначают прерывистыми курсами по 3-4 недели с 5-7-дневными перерывами. У женщин, страдающих сахарным диабетом второго типа, оптимальным является использование следующих препаратов: эстрофем (17-b-эстрадиол 2 мг) в течение 28 дней; при чрескожном пути введения — дерместрил и климара.

2. Эстрогены в комбинации с гестагенами. У женщин в пери- и пременопаузальной фазах используется циклическая или комбинированная заместительная гормональная терапия.

В клинике ЭНЦ РАМН накоплен большой опыт использования препаратов трисеквенс и клиогест у женщин в возрасте 42-56 лет, страдающих КС на фоне СД II типа. Более 92% больных к концу третьего месяца от начала лечения отмечают исчезновение вазомоторных и эмоционально-психических нарушений, повышение либидо. К этому времени достоверно снижается базальный уровень гликированного гемоглобина (НbA1c) с 8,1±1,4%, до 7,6±1,4%, а снижение массы тела на фоне ЗГТ составляет в среднем 2,2 кг к концу третьего месяца лечения.

Необходимо отметить, что женщины с сахарным диабетом второго типа и гипертриглицеридемией составляют группу риска ИБС. Назначение им алкилированных или конъюгированных форм эстрогенов может способствовать повышению уровня триглицеридов, тогда как 17-b-эстрадиол таким действием не обладает. Эффект эстрогенов также связан со способом их введения: при чрескожном введении, когда отсутствует прохождение препаратов через печень, уровень триглицеридов меняется в меньшей степени, чем при пероральном назначении.

При лечении местных урогенитальных нарушений и для профилактики рецидивирующих инфекций мочеполовых органов у женщин, больных сахарным диабетом второго типа, в постменопаузальной фазе целесообразно использовать препараты, включающие в свой состав эстриол в виде вагинального крема (1 мг/г) и свечей (0,5 мг).

Овестин выпускается в различных формах (таблетки, мазь, вагинальные суппозитории). Активное вещество — эстриол. Не обладает системным эффектом и наиболее удачен при лечении урогенитальных проявлений менопаузального синдрома.

На стабильность показателей гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1с), индекса массы тела (ИМТ) при проведении ЗГТ у женщин с сахарным диабетом оказывают влияние и такие факторы, как, во-первых, проведение с женщинами обучающих бесед об особенностях пищевого поведения при СД II типа, необходимости уменьшения в рационе доли жиров животного происхождения и обязательной дозированной физической нагрузке; во-вторых, благотворное влияние оказывает снижение массы тела в результате соблюдения режимов питания и двигательной активности.

По данным отечественной литературы, анализ побочных эффектов, возникающих на фоне ЗГТ у женщин с СД II типа, свидетельствует о низком проценте побочных явлений при сравнении с общей популяцией, что объясняется тщательным обследованием перед проведением ЗГТ у данной категории больных.

Исходя из вышеизложенного, важно отметить, что информация о развитии менопаузы должна быть включена в программу обучения женщин, больных СД II типа. Менопауза ассоциируется со снижением скорости метаболических процессов, в результате чего требуется меньше калорий для поддержания массы тела. Если количество калорий у данной категории женщин не снижено по крайней мере на 20%, то неизбежно повышение массы тела. При отсутствии дозированной физической нагрузки и снижения в рационе больной СД II типа жиров животного происхождения, естественно, очень скоро повышение массы тела приведет к прогрессированию инсулинорезистентности, повышению уровня сахара в крови и увеличению дозы сахаропонижающих препаратов.

По мере того как женщина, страдающая сахарным диабетом, стареет, ЗГТ может предотвратить повышенный риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца, купировать проявления климактерического синдрома и урогенитальных нарушений.

Поэтому больным, страдающим климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета второго типа, следует рекомендовать проведение заместительной гормональной терапии эстроген-гестагенными препаратами, включающими в свой состав прогестагеновый компонент в виде дидрогестерона, норэтистерона ацетата. При наличии у женщины отягощенного гинекологического анамнеза (миома матки, гиперплазия эндометрия, эндометриоз) целесообразнее использовать препараты, гестагенным компонентом которых является норэтистерона ацетат, так как именно он обладает наибольшей активностью в отношении секреторной трансформации эндометрия.

Выбор режима заместительной гормональной терапии (краткосрочный или долгосрочный) должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае, а проведение заместительной гормональной терапии в долгосрочном режиме показано женщинам, владеющим навыками самоконтроля, с нормальной массой тела, в состоянии компенсации или субкомпенсации основного заболевания.

Необходимые исследования перед назначением ЗГТ у женщин с сахарным диабетом второго типа

У женщин, которым проводится гормонотерапия каждые три месяца, необходим контроль АД, проведение один раз в год УЗИ гениталий и маммографии, определение уровня гликированного гемоглобина, регулярный самоконтроль уровня гликемии, ИМТ, консультация эндокринолога и офтальмолога, а также целесообразны мини-лекции и групповые беседы о безопасности проводимой ЗГТ

Противопоказания к проведению ЗГТ у женщин с сахарным диабетом второго типа

Требуется осторожность при наличии заболеваний, на течении которых может отразиться задержка жидкости (астма, мигрень, эпилепсия), а также при эндометриозе, бессимптомной миоме матки малых размеров, указаниях на желтуху беременных в анамнезе

Источник

Правильные рекомендации
Adblock
detector