Неонатальный сахарный диабет вследствие мутации в гене глюкокиназы

Сахарный диабет новорожденных

Рубрика МКБ-10: P70.2

Содержание

Определение и общие сведения [ править ]

Транзиторный сахарный диабет новорожденных

Синонимы: транзиторный (преходящий) неонатальный сахарный диабет

Транзиторный сахарный диабет новорожденных является генетически гетерогенной формой диабета новорожденных, характеризуется гипергликемией в неонатальном периоде, ремиссией в младенческом возрасте и рецидивом на более поздних этапах жизни у большинства пациентов.

Этиология и патогенез [ править ]

Клинические проявления [ править ]

Сахарный диабет новорожденных: Диагностика [ править ]

Диагноз основывается на клинических признаках и наличии гипергликемии. Подтверждается лабораторными данными (аномальная концентрация инсулина в плазме) и молекулярно-генетическим тестированием.

Дифференциальный диагноз [ править ]

Дифференциальный диагноз включают в себя персистирующий неонатальный сахарный диабет, синдром DEND (эпилепсия, гипотония, задержка развития и сахарный диабет) и синдром Уолкотта-Раллисона, а также все другие синдромальные формы неонатального сахарного диабета.

Сахарный диабет новорожденных: Лечение [ править ]

Лечение в основном включает в себя регидратацию и внутривенное введение инсулина. Некоторым дети, однако, назначение инсулина не требуется. Введение инсулина может быстро перевести с внутривенного на подкожное или на помповую инсулинотерапию. Инсулинотерапию можно отменить как только стабилизируется уровень глюкозы в крови.

Во время рецидива некоторые пациенты купируются только диетой, другие требуется назначение препаратов сульфонилмочевины или инсулина.

Профилактика [ править ]

Прочее [ править ]

Постоянный неонатальный сахарный диабет

Синонимы: перманентный неонатальный сахарный диабет

Определение и общие сведения

Постоянный неонатальный сахарный диабет является моногенной формой неонатального диабета, характеризующийся стойкой гипергликемией в течение первых 12 месяцев жизни и требующий непрерывного лечения инсулином.

По оценкам, распространенность неонатального сахарного диабета составляет 1/95 000 до 1/150 000 живорождений. Около 50% случаев являются постоянными и 50% транзиторными. Постоянный неонатальный сахарный диабет был зарегистрировано во всех этнических группах и одинаково влияет на детей мужского и женского пола.

Этиология и патогенез

Мутации в 10 генах вызывают развитие перманентного неонатального сахарного диабета: KCNJ11 (34% случаев), ABCC8 (24%), INS (13%), GCK (4%), PDX1 ( 150-200 мг / дл). Молекулярно-генетическое тестирование вовлеченных генов подтверждает диагноз.

Дифференциальный диагноз включают сахарный диабет 1-го типа, транзиторный неонатальный сахарный диабет, синдром IPEX и синдром Уолкотта-Раллисона.

Адекватное раннее лечение значительно снижает риск долгосрочных осложнений.

Источник

Неонатальный сахарный диабет вследствие мутации в гене глюкокиназы

Номер гранта: 09-04-01344
Область научного знания: биология и медицинские науки
Тип конкурса: («а» (до 2016))(«а») инициативные научные проекты
Год выполнения: 2009г.
Руководитель: Тюльпаков А.Н.
Статус заявки: поддержана

Аннотация к заявке:

В настоящее время известно по меньшей мере 12 вариантов моногенного сахарного диабета; 7 из них обусловлены мутациями разных генов, приводящими к недостаточности секреторной активности бета клеток поджелудочной железы. Такие варианты объединяют под названием «юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет» (maturity-onset diabetes of the young, MODY). Около 70% случаев MODY обусловлено мутациями гена глюкокиназы (GCK). Этот вариант MODY (MODY2) по симптоматике напоминает сахарный диабет типа 1, однако у гетерозигот он не требует лечения инсулином. С MODY2 ассоциированы точковые мутации различных участков кодирующей области GCK, большинство из которых, однако, не охарактеризованы функционально. В России выявление мутаций GCK среди больных сахарным диабетом ранее не проводилось.
Используя базы данных о больных сахарным диабетом, мы предполагаем идентифицировать около 80 больных с клинико-лабораторными признаками MODY, у которых в последующем будет исследована последовательность гена GCK. Мы ожидаем, что примерно у 50 больных будут обнаружены мутации GCK. Анализ гена GCK будет осуществлен путем ПЦР-амплификации кодирующих экзонов (1-10) и примыкающих участков интронов с последующим прямым секвенированием продуктов амплификации. При выявлении ранее не охарактеризованных мутаций (предположительно у 25-30 больных) для дикого и мутантных вариантов GCK будут созданы векторные конструкции для экспрессии слитого с глутатион-S-трансферазой белка глюкокиназы. После очистки белков глюкокиназы их активность будет определена в бесклеточной системе по уровню НАДФ, сопряженного с глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой. На заключительном этапе работы будет оценена корреляция между активностью мутантных форм глюкокиназы и клиническими и лабораторными характеристиками носителей соответствующих мутаций GCK. Предлагаемое исследование позволит освоить и внедрить методы генодиагностики MODY 2. Кроме того, будет изучено влияние различных изменений аминокислотной последовательности глюкокиназы на ее ферментативную активность.

Аннотация к отчету по результатам реализации проекта:

Аннотации к заявке и отчету приведены в авторской редакции.
по состоянию на 04.05.2020.

Диабет MODY означает «диабет взрослого типа у молодых» (Maturity-onset diabetes of the young).

MODY-диабет – моногенная форма диабета, характеризующаяся

Распространенность MODY-диабета — менее 2% от всех случаев диабета,

обычно ошибочно диагностируется как сахарный диабет 1 или 2 типа.

MODY-диабет может быть диагностирован только на основании результатов молекулярно-генетического исследования.

На сегодняшний день известно 13 типов диабета MODY, для определения которых обязательно обнаружение мутаций в определенных генах.

Правильная генетическая диагностика крайне важна, так как:

Впервые MODY-диабет был описан R.Tattersall в 1974 году в трех семьях как

В 1975 году R.Tattersall и S. Fajans впервые вводят аббревиатуру MODY для определения слабопрогрессирующего диабета у молодых с наследственной отягощенностью. Лишь в 1990-е годы достижения в области молекулярной генетики и наличие больших родословных помогают в идентификации генов, отвечающих за эту форму диабета.

В настоящее время диабет MODY хорошо описан в европейских и североамериканских популяциях, однако распространенность в азиатских популяциях до сих пор неизвестна.

В данном обзоре опубликованы основные текущие данные по диабету MODY по результатам исследований, проведенных в Корее.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ MODY-ДИАБЕТА

Генетическая гетерогенность MODY

MODY-диабет — это моногенная форма диабета, обладающая

Гены, известные в настоящее время, мутации в которых вызывают диабет MODY:

Ген ядерного фактора гепатоцитов 4α (HNF4A; MODY1),

Ген глюкокиназы (GCK; MODY2),

Ген ядерного фактора гепатоцитов 1α (HNF1A; MODY3),

Ген транскриптационного фактора PDX1 (PDX1; MODY4),

Ген фактора нейрогенной дифференцировки 1 (NEUROD1; MODY6),

Ген Kruppel-подобного фактора 11 (KLF11; MODY7),

Ген карбоксил-этер-липазы (CEL; MODY8),

Ген PAX4 (PAX4; MODY9),

Ген инсулина (INS; MODY10),

B-лимфоцит киназа (BLK; MODY11),

АТФ-связывающая кассетта, суб-семейство C (CFTR/MRP), член 8 (ABCC8; MODY12),

В настоящее время 13 известных генов не объясняют все случаи выявленного диабета MODY, что подразумевает наличие еще неизвестных генных мутаций.

Наиболее распространенные причины MODY-диабета это мутации в генах:

GCK — 32% от всех случаев MODY-диабета в Великобритании,

Читайте также:  Таблица показаний глюкозы крови с плазмы

У пациентов из стран Азии гены, мутации которых приводят к MODY-диабету, отличаются:

В Корее, только у 10% пациентов с MODY-диабетом или сахарным диабетом 2 типа с ранним началом (СД2) были обнаружены известные MODY генные мутации (HNF1A 5%, GCK 2,5%, и 2,5% HNF1B),

Это указывает на необходимость обнаружения новых генов, дефекты которых могут приводящих к диабету MODY в странах Азии.

Таблица 1. Клинические и молекулярно-генетические характеристики различных типов диабета MODY.

КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТИПОВ ДИАБЕТА MODY

Глюкокиназа — гликолитический фермент,

Тем не менее, лишь небольшая доля ( Источник

Polymorphism of Glucokinase Gene in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4532057/

Несколько строк доказательств свидетельствуют о сильном генетическом компоненте для NIDDM.

По сравнению с NIDDM с 1,3 kb аллелем / Pvu I перевариванием глюкокиназы, 10% NIDDM не продемонстрировали аллель 1,3 kb, и эти пациенты были отмечены усиленной секрецией инсулина. В 3 ‘микросателлитном анализе полиморфизма авторадиография продуктов ПЦР выявила три разных аллеля, включая Z, Z + 2 и Z + 4. Z был наиболее распространенным аллелем как для NIDDM, так и для недиабетического контроля. Не было значительного аллеля, связанного с NIDDM. Частота генотипа гомозиготы Z / Z была значительно ниже у субъектов NIDDM (16,7%) по сравнению с нормальным контролем (46,7%) (p

Не было различий в клинических данных по 3′-микросателлитным генотипам в NIDDM. Эти данные свидетельствуют о том, что не существует значимого аллеля глюкокиназы, связанного с NIDDM, но генотип Z / Z может играть супрессивную роль в патогенезе определенного типа NIDDM в Корее. Дальнейшие исследования могут потребоваться для определения молекулярной основы этой ассоциации.

Несмотря на десятилетнее исследование, патогенным механизмом неинсулинозависимого сахарного диабета (NIDDM) остается одна из неразгаданных тайн. В нормальных условиях глюкозный гомеостаз представляет собой баланс между выработкой глюкозы в печени и клиренсом глюкозы в периферические ткани, главным образом мышцы. Бета-ячейка является регулятором этой системы; высвобождение инсулина постоянно корректируется, так что производство глюкозы и клиренс изменяются способами, которые поддерживают нормогликемию. В NIDDM все три компонента системы являются дефектными: зазор глюкозы от циркуляции падает, высвобождение инсулина после еды замедляется, а производство глюкозы возрастает1).

Несколько строк доказательств свидетельствуют о сильном генетическом компоненте для NIDDM. Отмеченные различия в распространенности были отмечены среди различных расовых групп. Кроме того, исследования идентичных близнецов с NIDDM ясно показали, что болезнь является генетической, хотя модель наследования еще не определена2).

Поиск диабетических генов в NIDDM усилился с конца 1990-х годов. В первую очередь внимание было сосредоточено на поиске мутаций у лиц с редким синдромом диабета, у которых способ наследования предполагал наличие отдельных генных дефектов. Мутантные инсулины были обнаружены в семьях с экстремальной гиперинсулинемией или гиперпроинсулинемией. Более 40 различных мутаций в рецепторе инсулина были выявлены у пациентов с синдромами резистентности к инсулину. Совсем недавно мутации в ключевом регуляторном ферменте бета-клеток, глюкокиназы глюкозы, были обнаружены в семьях с сахарным диабетом созревания молодого (MODY), формы болезни, отличной от типичного NIDDM, в том, что она имеет начало на ранней стадии жизни и наследуется аутосомно-доминантным образом3). Теперь внимание переключилось на поиск мутаций в общей форме NIDDM. Кандидированные гены выбираются на основе аномалий метабоксизма, которые, как известно, происходят в этом расстройстве.

Глюкокиназа является ключевым ферментом регуляции гомеостаза глюкозы. Глюкокиназный ген экспрессируется исключительно в бета-клетках печени и поджелудочной железы. В гепатоците этот фермент играет роль в облегчении поглощения и метаболизма глюкозы и в бета-клетке поджелудочной железы, при определении глюкозы и в инициировании глюкозоиндуцированной секреции инсулина4). Таким образом, дефекты гена глюкокиназы могут способствовать развитию NIDDM.

Недавно структура гена глюкокиназы была охарактеризована и, как было установлено, содержит две различные области контроля транскрипции. Одна область регулирует транскрипцию гена в печени, тогда как другая область, которая находится по меньшей мере на 20 килобазах, расположенных дальше по течению, контролирует транскрипцию в бета-клетке поджелудочной железы. Нахождение двух различных областей контроля транскрипции в одном геном глюкокиназы обеспечивает генетическую основу специфической для ткани дифференциальной регуляции глюкокиназы. И была предложена возможность обратной связи с использованием глюкокиназы печени и бета-клеток. Печеночная глюкокиназа, которая стимулируется увеличением концентрации инсулина в плазме, влияет на скорость использования глюкозы в печени, тем самым помогая снизить концентрацию глюкозы в плазме. С другой стороны, повышенная глюкоза в плазме вызывала бы экспрессию глюкокиназы в бета-клетке, что вызывало увеличение гликолиза бета-клеток и большую секрецию инсулина4).

Для выяснения роли гена глюкокиназы в развитии NIDDM был выполнен полиморфизм длины рестрикционного фрагмента (RFLP) гена глюкокиназы и 3-микросателлиновый анализ полиморфизма.

Лейкоциты периферической крови были получены у 30 пациентов с диабетом в соответствии с критериями Национальной группы данных по диабету и 30 здоровых контролей. У пациентов с NIDDM сывороточный инсулин, c-пептид и 24-часовой c-пептид мочи измеряли методом радиоиммуноанализа.

Основные молекулярные лабораторные процедуры проводились в соответствии со стандартными протоколами этой лаборатории.

Анализ RFLP гена глюкокиназы выполнялся, как в ранее описанных методах5). Короче говоря, геномную ДНК экстрагировали из лейкоцитов крови методами фенол-хлороформ и переваривали рестрикционным ферментом Pvu II. Фрагменты ДНК отделяли в соответствии с размером в электрофорезе на агарозном геле и переносили в нитроцеллюлозный фильтр по методу Южного переноса. Усиленная и очищенная кДНК глюкокиназы крысы (pGK, Z9: любезно предоставленная доктором Магнусоном М.А., Университетом Вандербильта, Нэшвилл Теннесси) была радиоактивно меченая для использования в качестве ДНК-зонда. После гибридизации нитроцеллюлозного фильтра с радиоактивным изотопом ДНК-зонда подвергали воздействию рентгеновской пленки для получения авторадиограммы.

Был проведен следующий эксперимент для идентификации связи между NIDDM и микросателлитным полиморфизмом гена глюкокиназы. Анализ PCR-SSCP (полимеразная цепная реакция — одновязовый конформационный полиморфизм) проводился для 8 kb нисходящей микросателлитной области.

Для амплификации ПЦР использовали набор олигонуклеотидных праймеров, фланкирующих микросателлитную область. Чувствительный праймер составлял 5′-конец, помеченный в течение 45 мин при 37 ° С в 25 мкл реакции, содержащей 25 пмоль праймера. T4 полинуклеотид-киназу. Каждый ПЦР-анализ содержал 250 нг интактной геномной ДНК, 10 пмоль антисмысловой праймер, 9 пмоль немеченого и 1 пмоль 32P концевой меченый смысловой праймер, 200 мкМ каждый dNTP, 1,5 мМ MgCl2 и 1 единицу Taq-полимеразы в 50 мкл объема реакции с буфером поставляемый в комплекте Gene AMP (Perkin-Elmer-Cetus, Norwalk, CT). Образец обрабатывали путем начальной денатурации в течение 3 мин при 95 ° С, 30 циклов амплификации, который состоял из 50 с при 95 ° С (денатурация) и 50 с при 66 ° С (отжиг-удлинение) и конечном удлинении при 72 ° С в течение 5 мин в термоциклере Perkin-Elmer-Cetus. После денатурирования при 75 ° С в течение 2 мин в растворе для остановки формамида (50% формамид и 10 мМ ЭДТА) аликвоты амплифицированных образцов проводились на альтернативных дорожках на стандартном геле секвенирования ДНК, содержащем 6% акриламида и 7 М мочевины в 27 мМ Трис-борат, 0,6 мМ буфера EDTA в течение 2,5 ч при 70 Вт. Затем гели фиксировали, сушили и обрабатывали для авторадиографии.

Читайте также:  Шмуэль левит новая концепция лечения сахарного диабета 2 типа

Различия между группами в количественных переменных оценивались по непарному тесту. Ассоциацию между аллельными и генотипическими частотами у пациентов с диабетом и недиабетикой оценивали по критерию независимости.

У пациентов с NIDDM отрицательный аллель 1,3 т.п.н. был более распространенным, чем у нормальных субъектов (таблица 1). Клинические проявления в соответствии с RFLP гена глюкокиназы, возраст начала, уровень сахара в крови натощак, уровень сывороточного инсулина натощак и уровень c-пептида не отличались между аллелями с отрицательной и положительной группой 1,3 kb. Однако 24-часовая экскреция мочи c-пептидом мочи была значительно более высокой в ​​отрицательной группе 1,3 kb, чем в положительной группе 1,3 kb. Кроме того, инсулин и с-пептидный ответ на оральную глюкозу были более выражены в отрицательной группе 1,3 т.п.н., чем в положительной группе 1,3 т.п.н. (таблица 2).

Этот результат может предложить следующую гипотезу. У пациента NIDDM отрицательного 1,3 kb аллеля гена глюкокиназы может быть дефект гена глюкокиназы печени.

Аллельные и генотипические частоты повторов динуклеотидов в локусе глюкокиназы показаны в таблице 3 и таблице 4. Авторадиография продуктов ПЦР нормального контроля выявила три разных аллеля, включая Z (73,3%), Z + 2 (16,7%) и Z + 4 (10,0%) (фиг.2). В NIDDM частота повторов аллелей микросателлитов была следующей: Z, 58,3%, Z + 2, 25,0%, Z + 4, 16,7%. Z был наиболее распространенным аллелем как для NIDDM, так и для недиабетического контроля. Не было значительного аллеля, связанного с NIDDM.

Наблюдался генотип микросателлитных полиморфных маркеров, включая Z / Z, Z / Z + 2, Z + 4 (табл. 4). При нормальном контроле Z / Z (46,7%) был наиболее распространенным генотипом. По сравнению с обычным контролем частота генотипа Z / Z (16,7%) была значительно ниже у субъектов NIDDM (P

Не было различий в клинических результатах по 3′-микросателлитным генотипам в NIDDM (таблица 5).

Генетические исследования семей с ранним началом NIDDM показали плотную связь с полиморфизмами ДНК в гене аденозиндезаминазы на хромосоме 2017) и с полиморфизмами ДНК в гене глюкокиназы на хромосоме 718,19). Хотя ген диабетической восприимчивости на хромосоме 20 не был идентифицирован, ген глюкокиназы считается основным кандидатом на ген чувствительности к диабету на хромосоме 73). Недавно Froguel et al. 20 также сообщали, что ген глюкокиназы плотно связан с геном, ответственным за раннее начало NIDDM. Глюкокиназа является ключевым компонентом при определении глюкозы клетками панкреатического островка и диабетом из-за мутации глюкокиназы может быть одним из наиболее распространенных одно-генных расстройств, описанных на сегодняшний день.

В нашем исследовании RFLP гена глюкокиназы фрагмент 1,3 кб не был обнаружен у 10% пациентов с NIDDM. Эти результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с NIDDM отрицательного 1,3 kb аллеля гена глюкокиназы может быть дефект гена печеночной глюкокиназы. таким образом, ген печеночной глюкокиназы может аномально выражать количественно или качественно. Поглощение печени и метаболизм снижаются, что приводит к повышению уровня глюкозы в плазме. Повышенная глюкоза в плазме вызывала бы экспрессию бета-клеточной глюкокиназы с последующим усилением секреции инсулина. Несмотря на повышенную концентрацию инсулина в плазме, печеночная глюкокиназа не вызывалась из-за ее дефекта. Концентрация глюкозы в плазме будет еще больше увеличена. Пациенты NIDDM, не содержащие 1,3 кб аллелей / Pvu II, расщепляли ген глюкокиназы, характеризовались повышенной секрецией инсулина по сравнению с NIDDM с аллелем 1,3 т.п.н. Последовательный анализ и дальнейшая характеристика фрагмента 1,3 кб следует использовать для получения ответов на патофизиологическое значение аллеля 1,3 т.п.н.

Недавно Tanizawa et al. 21) показали, что ген глюкокиназы человека состоит из 12 экзонов, которые охватывают область в 50 000 пар оснований хромосомы 7, полоса р13. Этот ген транскрибируется из двух тканеспецифических промоторов, один из которых активен в В-клетке, а другой — в гепатоците. Эта функция позволяет независимо регулировать ген в этих двух тканях. β-клеточная глюкокиназа мРНК является продуктом экзона 1a и экзонов 2-10, являясь основной мРНК глюкокиназы печени, полученной из экзона 1b и экзонов 2-10. Информация о последовательности для гена глюкокиназы позволила прояснить молекулярную основу потенциальных дефектов глюкокиназы у пациентов с NIDDM и может дополнительно объяснить характер генетической восприимчивости к NIDDM.

Было описано несколько различных типов RFLP. В дополнение к замещениям нуклеотидной последовательности, которые изменяют сайт расщепления для рестрикционной эндонуклеазы и вализуемого числа тандемных повторов, полиморфизм ДНК типа VNTR и полиморфизм поли (А) полипептида Alu характеризуются. Было показано, что в геноме человека вкрапленная повторяющаяся последовательность (dC-dA) n (dG-dT) n является обильной. Эти так называемые (CA) n микросателлитные повторяющиеся элементы часто имеют размерные полиморфизмы, которые легко обнаруживаются с помощью тестов на основе ПЦР22,23). Tanizawa et al. 21) ранее идентифицировали (СА) n микросателлитный повтор около 8 kb ниже гена глюкокиназы человека, который был высоко полиморфным.

Исследования ассоциации популяций основаны на предположении, что мутация, вызывающая заболевание и генетический маркер, связана с неравновесностью сцепления или что маркер является локусом заболевания24).

В заключение, пациенты NIDDM, без 1,3 kb аллеля / Pvu II переваривания гена глюкокиназы, характеризовались повышенной секрецией инсулина. Геномный гомозигот Z / Z был более распространен у обычных субъектов, чем у пациентов с NIDDM. Эти данные свидетельствуют о том, что, по-видимому, не существует значительного аллеля глюкокиназы, связанного с NIDDM, но генотип гомозигот Z / Z может играть супрессивную роль в патогенезе определенного типа NIDDM на корейском языке. Хотя следует быть осторожным в отношении потенциальных ложных наблюдений в исследованиях ассоциации, значение результатов следует также признать в генетическом анализе гетерогенных нарушений, таких как NIDDM. Дальнейшие исследования могут потребоваться для определения молекулярной основы этой ассоциации.

Это исследование было поддержано грантами Корейского научного и инженерного фонда (91-07-00-16) и Корейской диабетической ассоциации.

ПЦР для анализа полиморфной (CA) n области повторения.

Alleles PCR амплифицировали из 3′-микросателлитной области в NIDDM.

Частота 1.3 kb Аллела гена глюкокиназы

Клинические проявления в соответствии с Глюкокиназой Gene RFLP в NIDDM

Аллельные частоты микросателлитного полиморфного маркера для гена глюкокиназы

Z vs не-Z X2 = 3,001 DF = 1 p

Генотипические частоты микросателлитного полиморфного маркера для гена глюкокиназы

Z / Z vs Z / Z X2 = 6,428 DF = 1 p = 0,01123

Источник

Моногенные формы сахарного диабета

• Сахарный диабет 1-го типа

• Сахарный диабет 2-го типа

• Моногенные формы диабета:

Читайте также:  Употребление углеводов при сахарном диабете

– генетические дефекты b-клеточной функции (MODY, неонатальный СД, митохондриальный СД и др);

– генетические дефекты в действии инсулина (лепречаунизм, синдром Рабсона–Менделхолла, липоатрофический диабет и др.);

– другие генетические синдромы, сочетающиеся с СД (синдром Вольфрама, атаксия Фридрейха, синдром Дауна и др).

Правильная верификация формы сахарного диабета важна для постановления правильного диагноза и терапии. К настоящему времени в исследование вошло 295 детей и подростков, у которых диагностирован «Сахарный диабет не 1-го типа».

Причины и патогенез

В настоящее время описано более 70 генетических синдромов, в состав которых входит СД или нарушенная толерантность к глюкозе. Такие синдромы относят к разделу «Другие специфические типы диабета». Длительное время считалось, что их доля составляет менее 1% среди всех случаев СД, однако с развитием молекулярной генетики возрастает доля лиц с верифицированными генными синдромами, ассоциируемыми с сахарным диабетом.

Неонатальный сахарный диабет (НСД)

Коматозные состояния для новорожденных не характерны. Этот феномен объясняется особенностью обменных процессов у новорожденных, а также антикетогенным эффектом чрезмерной гипергликемии и тяжелой дегидратации. Инсулинотерапия требуется всем больным на протяжении 5–18 мес, затем возникает ремиссия, а иногда и полное выздоровление. Возврат заболевания чаще наблюдается в подростковом или же во взрослом возрасте. В отличие от транзиторного, перманентный неонатальный СД не имеет фазы ремиссии, больные остаются инсулинозависимыми на всю жизнь.

Различить эти две формы заболевания в период манифестации сложно [4, 5]. Было идентифицировано также множество клинических синдромов, связанных с ПНСД: IPEX-синдром (диффузные нарушения аутоиммунитета), митохондриальные заболевания, тяжелая гипоплазия поджелудочной железы, связанная с IPF1 (PDX1)-мутацией, гомозиготная мутация глюкокиназы (нечувствительность к глюкозе, переданный от родителей MODY-2), синдром Уолкотт–Роллисона (сочетающийся с эпифизарной дисплазией) и др. [6–8]. Для большинства больных с НСД в настоящее время может быть определена молекулярная этиология синдрома. Выявлено более 10 генов, ответственных за развитие НСД (см. рис. 1), из которых наибольшее практическое значение имеют активирующая мутация в генах KCNJ11(Kir6) и ABCC8 (рецептор к сульфонилмочевине 1 — SUR1) [4, 9].

всех случаев СД 1-го типа. Наследование — аутосомнодоминантное. MODY представляет из себя гетерогенную группу заболеваний, в основе которых лежат мутации различных генов, и характеризуется дисфункцией β-клеток, началом в молодом возрасте (до 25 лет) и аутосомно-доминантным наследованием [8].

Такой диагноз должен быть заподозрен у пациентов нестрадающих ожирением с диабетом, развившемся до 25-летнего возраста, и при наличии диабета в родословной данной семьи в двух или трех поколениях (см. табл. 1). Частота MODY в Великобритании составляет до 10% всего «диабета не 1-го типа» [9]. Можно предположить, что истинная распространенность MODY окажется значительно выше. К настоящему времени выделяют более 10 различных форм MODY. Среди них наиболее изучены семь генов, мутации в которых приводят к развитию MODY [11].

Эти гены кодируют глюкокиназу, которая катализирует фосфорилирование глюкозы — первую реакцию ее метаболизма на пути образования АТФ [16], пять факторов транскрипции [ядерный фактор гепатоцитов — (HNF)- 1α, HNF-1β, HNF-4α, фактор-1 регуляции промотора гена инсулина (IPF-1) и фактор нейрогенной дифференцировки-1 (NEURO-D1)]. Факторы транскрипции — это белки, которые связываются с промоторными регионами в генах и активизируют транскрипцию в транспортной молекуле РНК. Они инициируют продукцию белков, которые являются важными в развитии поджелудочной железы. Каждый генотип производит уникальный фенотип [6].

В Великобритании, Норвегии, Германии, а также некоторых азиатских странах наиболее часто встречается мутация HNF-1α (MODY-3), составляя более 60% всех случаев MODY. Мутации в гене глюкокиназы (MODY-2) имеют наибольшую распространенность в Италии и Франции [4]. На долю остальных известных генов приходится менее 10%. У 15% пациентов с MODY мутации не идентифицированы, и они отнесены к MODY-X.

Сахарный диабет 2-го типа

Сахарный диабет 2-го типа на рубеже ХХ–XXI веков стал регистрироваться в детском и подростковом возрасте. Нарастание заболеваемости во всем мире, идущее параллельно с увеличением ожирения, вызывает большую озабоченность всего медицинского сообщества. Особенностью течения СД 2-го типа, развившегося в детском возрасте, считается раннее появление сосудистых осложнений. Имеются сообщения, что при длительности диабета более 5 лет частота появления микроальбуминурии (МАУ) достигает 25–40%.

По нашим данным, частота МАУ в момент диагностики СД 2-го типа у подростков составляет 14%. Смертность при СД 2-го типа, возникшем до 20 лет, по данным ряда исследователей, становится к 55 годам в 2 раза выше, чем при дебюте после 20 лет, и в 3 раза выше, чем среди лиц, не страдающих СД.

1. Гликемия натощак и гликемический профиль

3. Определение гликированного гемоглобина

4. Определение специфических аутоантител (GADa, IA2, ICA,IAA)

5. Биохимический анализ крови (АлТ, АсТ. ЛПВП, ЛПНП, ТГ, общ холестерин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, С-реактивный белок)

7. Молекулярно-генетические исследование

9. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

10. Ультразвуковое исследование органов малого таза (по показаниям)

• диета с ограничением легкоусвояемых углеводов (С)

• достаточные физические нагрузки (Е)

• при недостаточной компенсации (гликированный гемоглобин более 7,0%) возможно назначении препаратов сульфонилмочевины (доза подбирается индивидуально – первоначальная доза глибенкламида может быть 0,25 мг х 2 раза в сутки) или инсулинотерапии Barret T.G., Ehtisham S. The emergence of type 2 diabetes in childhood. Ann Clin Biochem. 2004; 41: 10–16.

ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009 Compendium. Pediatric Diabetes. 2009; 10 (Suppl. 12): 1–2.

ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006–2007. Pediatric Diabetes. 2006; 7: 352–360.

Njolstad P.R., Molven A., Sovik O. Insulin resistance in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: relation to obesity. In «Diabetes in Childhood and Adolescence» Ed. Chiarelli F., DahlJogensen K., Kiess W. Karger. 2005: 86–93.

Hansen L., Urioste S., Petersen H.V. et al. Missense Mutations in the Human Insulin Promoter Factor-1 Gene and Their Relation to Maturity-Onset Diabetes of the Young and Late-Onset Type 2 Diabetes Mellitus in Caucasians. Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000; 85 (3): 1323–1326.

Сахарный диабет у детей и подростков. М., ГЭОТАР.-Медиа 2007Дедов И. И., Ремизов О. В., Петеркова О. В. Генетическая гетерогенность и клинико-метаболические аспекты сахарного диабета с аутосомно-доминантным наследованием (тип MODY ) у детей и подростков.// Педиатрия.- 2000, № 6.- С.77-83

Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., Титович Е.В., Петеркова В.А. Генетика моногенных форм сахарного диабета Сахарный диабет, 2011, № 1, стр. 1 – 4

Кураева Т.Л., Зильберман Л.И. Неиммунные формы сахарного диабета у детей / Доктор.Ру, 2009, № 6-2

Сахарный диабет у детей и подростков. Консенсус ISPAD по клинической практике 2009 под редакцией д.м.н., профессора В.А. Петерковой.

Источник

Правильные рекомендации