Основные пути превращения глюкозы в печени

Схема 1. Основные пути превращения глюкозы в печени

Фосфорилированная глюкоза, являясь анионом (за счёт фосфата), не способна преодолеть мембрану, однако после гидролиза моносахарид легко диффундирует из клетки в кровь, обеспечивая тем самым стабильность уровня гликемии.

5.Печень – главный орган, регулирующий гомеостаз глюкозы крови за счёт создания динамического равновесия между скоростью синтеза и распада глюкозо-6-фосфата и интенсивностью генеза и расщепления гликогена.

6.Гепатоциты после преобразования Г-6-Ф в УДФ-глюкозу (схема 1) способны использовать последний продукт для получения других моносахаридов и их производных (УДФ-галактозы, УДФ-галактозамина, УДФ-маннозы, УДФ-ацетилгалактозамина, сиаловых кислот и т.д.), которые позднее служат субстратами в синтезе различных гетерополисахаридов, в том числе протеогликанов, липогликанов, гликозаминогликанов.

7.Подобным образом в печени синтезируется УДФ-глюкуроновая кислота, которая, как вышеназванные соединения, может включаться в ГАГи, такие как гиалуроновая кислота, хондроитин-сульфаты А, С, гепарин, гепаран-сульфат. Специфической же функцией УДФ-глюкуроната является участие в инактивации (биотрансформации) различных биологически активных веществ (БАВ): стероидных гормонов, билирубина, лекарственных средств (см. ниже).

8.Только в печени регистрируется активность сорбитол-дегидрогеназы (сорбитол-ДГ), с помощью которой многоатомный спирт – сорбит(ол), окисляется в моносахарид фруктозу. Последняя под действием фруктокиназы или гексокиназы фосфорилируется, что позволяет получившемуся соединению вступить в гликолиз (распад глюкозы). Обнаружение активности сорбитол-ДГ в плазме крови служит своеобразным маркёром патологии печени.

10.Гипогликемия, развивающаяся после потребления непривычных количеств алкоголя, обусловлена конкурентными взаимоотношениями между необходимостью биотрансформировать этиловый спирт и потребностью глюконеогенеза для поддержания гомеостаза глюкозы крови. Для окисления этанола, так же как и для окисления лактата, требуются значительные величины НАД + ; возникает ситуация, характерная для буриданова осла. Чаще она разрешается в пользу алкоголя, провоцируя тем самым гипогликемию (см. схему 2).

11.Глюкозо-6-фосфат (схема 1) через гликолиз и окислительное декарбоксилирование ПВК распадается до ацетил КоА, из которого в печени синтезируются ацилы ВЖК, включающиеся позднее в нейтральные жиры и глицерофосфатиды (судьбу их смотрите ниже).

Мышцы Кровь Печень

Глюкозо-6-фосфат

Гликолиз Этанол

Лактат Лактат НАД +

Алкоголь-

НАД + НАДН+Н + ДГ

НАДН+Н + НАД + Ацеталь-

Источник

Схема 1. Основные пути превращения глюкозы в печени

Фосфорилированная глюкоза, являясь анионом (за счёт фосфата), не способна преодолеть мембрану, однако после гидролиза моносахарид легко диффундирует из клетки в кровь, обеспечивая тем самым стабильность уровня гликемии.

5.Печень – главный орган, регулирующий гомеостаз глюкозы крови за счёт создания динамического равновесия между скоростью синтеза и распада глюкозо-6-фосфата и интенсивностью генеза и расщепления гликогена.

6.Гепатоциты после преобразования Г-6-Ф в УДФ-глюкозу (схема 1) способны использовать последний продукт для получения других моносахаридов и их производных (УДФ-галактозы, УДФ-галактозамина, УДФ-маннозы, УДФ-ацетилгалактозамина, сиаловых кислот и т.д.), которые позднее служат субстратами в синтезе различных гетерополисахаридов, в том числе протеогликанов, липогликанов, гликозаминогликанов.

7.Подобным образом в печени синтезируется УДФ-глюкуроновая кислота, которая, как вышеназванные соединения, может включаться в ГАГи, такие как гиалуроновая кислота, хондроитин-сульфаты А, С, гепарин, гепаран-сульфат. Специфической же функцией УДФ-глюкуроната является участие в инактивации (биотрансформации) различных биологически активных веществ (БАВ): стероидных гормонов, билирубина, лекарственных средств (см. ниже).

8.Только в печени регистрируется активность сорбитол-дегидрогеназы (сорбитол-ДГ), с помощью которой многоатомный спирт – сорбит(ол), окисляется в моносахарид фруктозу. Последняя под действием фруктокиназы или гексокиназы фосфорилируется, что позволяет получившемуся соединению вступить в гликолиз (распад глюкозы). Обнаружение активности сорбитол-ДГ в плазме крови служит своеобразным маркёром патологии печени.

10.Гипогликемия, развивающаяся после потребления непривычных количеств алкоголя, обусловлена конкурентными взаимоотношениями между необходимостью биотрансформировать этиловый спирт и потребностью глюконеогенеза для поддержания гомеостаза глюкозы крови. Для окисления этанола, так же как и для окисления лактата, требуются значительные величины НАД + ; возникает ситуация, характерная для буриданова осла. Чаще она разрешается в пользу алкоголя, провоцируя тем самым гипогликемию (см. схему 2).

11.Глюкозо-6-фосфат (схема 1) через гликолиз и окислительное декарбоксилирование ПВК распадается до ацетил КоА, из которого в печени синтезируются ацилы ВЖК, включающиеся позднее в нейтральные жиры и глицерофосфатиды (судьбу их смотрите ниже).

Мышцы Кровь Печень

Глюкозо-6-фосфат

Гликолиз Этанол

Лактат Лактат НАД +

Алкоголь-

НАД + НАДН+Н + ДГ

НАДН+Н + НАД + Ацеталь-

Источник

Углеводный обмен в печени и его регуляция

Функциональная биохимия печени

Условно функции печени по биохимическим показателям можно разделить на: регуляторно-гомеостатическую функцию, включающую основные виды обмена (углеводный, липидный, белковый, обмен витаминов, водно-минеральный и пигментный обмены), мочевинообразовательную, желчеобразовательную и обезвреживающую функции. Такие основные функции и их регуляция подробно рассмотрены далее в этой главе.

Регуляторно–гомеостатическая функция печени

Печень – центральный орган химического гомеостаза, где чрезвычайно интенсивно протекают все обменные процессы и где они тесно переплетаются между собой.

Углеводный обмен в печени и его регуляция

Моносахариды (в частности глюкоза) поступают в печень по воротной вене и подвергаются различным преобразованиям. Например, при избыточном поступлении глюкозы из кишечника она депонируется в виде гликогена, так же глюкоза производится печенью в ходе гликогенолиза и глюконеогенеза, поступает в кровь и расходуется большинством тканей. Регуляция углеводного обмена осуществляется благодаря тому, что печень является практически единственным органом, который поддерживает постоянный уровень глюкозы в крови даже в условиях голодания.

Судьба моносахаридов различна в зависимости от природы, их содержания в общем кровотоке, потребностей организма. Часть их отправится в печёночную вену, чтобы поддержать гомеостаз, в первую очередь, глюкозы крови и обеспечить нужды органов. Концентрация глюкозы в крови определяется балансом скоростей ее поступления, с одной стороны, и потребления тканями с другой. В постабсорбтивном состоянии (постабсорбтивное состояние развивается через 1,5—2 часа после приема пищи, так же называется истинным или метаболическим насыщением [1]. Типичным постабсорбтивным состоянием считают состояние утром до завтрака, после примерно десятичасового ночного перерыва в приеме пищи) и в норме концентрация глюкозы в крови равна 60-100 мг/дл (3,3-5,5 моль\л). А остальную часть моносахаридов (в основном глюкозы) печень использует для собственных нужд.

В гепатоцитах интенсивно протекает метаболизм глюкозы. Поступившая с пищей глюкоза только в печени с помощью специфических ферментных систем преобразуются в глюкозо-6-фосфат (лишь в такой форме глюкоза используется клетками) [6]. Фосфорилирование свободных моносахаридов – обязательная реакция на пути их использования, она приводит к образованию более реакционно-способных соединений и поэтому может рассматриваться как реакция активации. Галактоза и фруктоза, поступающие из кишечного тракта, при участии соответственно галактокиназы и фруктокиназы фосфорилируются по первому углеродному атому:

Глюкоза, поступающая в клетки печени, так же подвергается фосфорилированию с использованием АТФ. Эту реакцию катализирует ферменты гексокиназа и глюкокиназа.

печень патология диагностика заболевание

Гексокиназа обладает высоким сродством к глюкозе (Км

Наряду с другими механизмами это предотвращает черезмерное повышение концентрации глюкозы в периферической крови при пищеварении [7].

Образование глюкозо-6-фосфата в клетке – своеобразная «ловушка» для глюкозы, так как мембрана клетки непроницаема для фосфорилированной глюкозы (нет соответствующих транспортных белков). Кроме того, фосфорилирование уменьшает концентрацию свободной глюкозы в цитоплазме. В результате создаются благоприятные условия для облегченной диффузии глюкозы в клетки печени из крови.

Возможна и обратная реакция превращения глюкозо-6-фосфат в глюкозу при действии глюкозо-6-фосфатазы, которая катализирует отщепление фосфатной группы гидролитическим путем.

Образовавшаяся свободная глюкоза способна диффундировать из печени в кровь. В других органах и тканях (кроме почек и клеток кишечного эпителия) глюкозо-6-фосфатазы нет, и поэтому там проходит только фосфорилирование, без обратной реакции, и выход глюкозы из этих клеток невозможен [3].

Глюкозо-6-фосфат может превратиться в глюкозо-1-фосфат при участии фосфоглюкомутазы, которая катализирует обратимую реакцию.

Так же глюкозо-6-фосфат может использоваться в различных превращениях, основными из которых являются: синтез гликогена, катаболизм с образованием СО2 и Н2О или лактата, синтез пентоз. Вместе с тем в процессе метаболизма глюкозо-6-фосфата образуются промежуточные продукты, используемые в дальнейшем для синтеза аминокислот, нуклеотидов, глицерина и жирных кислот. Таким образом, глюкозо-6-фосфат – не только субстрат для окисления, но и строительный материал для синтеза новых соединений (приложение 1).

Итак, рассмотрим окисление глюкозы и глюкозо-6-фосфата в печени. Этот процесс идет двумя путями: дихотомическим и апотомическим. Дихотомический путь это гликолиз, который включает «анаэробный гликолиз», завершающийся образованием молочной кислоты (лактата) или этанола и СО2 и «аэробный гликолиз» – распад глюкозы, проходящий через образование глюкозо-6-фосфата, фруктозобисфосфата и пирувата как в отсутствие так и в присутствие кислорода (аэробный метаболизм пирувата выходит за рамки углеводного обмена, однако может рассматриваться как завершающая его стадия: окисление продукта гликолиза – пирувата).

Процесс гликолиза протекает в гиалоплазме (цитозоле) клетки и условно делится на одиннадцать этапов, которые соответственно катализируют одиннадцать ферментов:

Читайте также:  Сколько алкоголя можно употреблять при сахарном диабете 2 типа

1. Фосфорилирование глюкозы и образование глюкозо-6-фосфата – перенос остатка ортофосфата на глюкозу за счет энергии АТФ. Катализатором является гексокиназа. Этот процесс был рассмотрен выше.

2. Превращение глюкозо-6-фосфата под действием фермента глюкозо-6-фосфат-изомеразы во фруктозо-6-фосфат:

3. Фруктозо-6-фосфат вновь фосфорилируется за счет второй молекулы АТФ, реакция катализируется фосфофруктокиназой:

Реакция необратима, протекает в присутствии ионов магния и является наиболее медленно текущей реакцией гликолиза.

4. Под влиянием фермента альдолазы фруктозо-1,6-бифосфат расщепляется на две фосфотриозы:

5. Реакция изомеризации триозофосфатов. Катализируеися ферментом триозофосфатизомеразой:

6. Глицеральдегид-3-фосфат в присутствии фермента глицеральдегидфосфатдегидрогеназы, кофермента НАД и неорганического фосфата продвергается своеобразному окислению с образованием 1,3-бифосфоглицериновой кислоты и восстановленой формы НАД – НАД*Н2 :

7. Реакция катализируется фосфоглицераткиназой, происходит передача фосфатной группы в положении 1 на АДФ с образованием АТФ и 3-фосфоглицериновой кислоты (3-фосфоглицерат):

8. Внутримолекулярный перенос оставшейся фосфатной группы, и 3-фосфоглицериновая кислота превращается в 2-фосфорлицериновую кислоту (2-фосфоглицерат):

Реакция легкообратима и протекает в присутствии ионов магния.

9. Реакция катализируется ферментом енолазой, 2-фосфоглицериновая кислота в результате отщепления молекулы воды переходит в фосфоенолпировиноградную кислоту (фосфоенолпируват), а фосфатная связь в положении 2 становится макроэргической:

10. Разрыв макроэргической связи и перенос фосфатного остатка от фосфоенолпирувата на АДФ. Кртализируется ферментом пируваткиназой:

11. Восстановление пировиноградной кислоты и образование молочной кислоты (лактата). Реакция протекает при участии фермента лактатдегидрогеназы и кофермента НАД*Н2, образовавшегося в шестой ркакции:

Гликолиз в аэробных условиях. В этом процессе можно выделить три части:

1. специфические для глюкозы превращения, завершающиеся образованием пирувата (аэробный гликолиз);

2. общий путь катаболизма (окислительное декарбоксилирование пирувата и цитратный цикл);

3. митохондриальная цепь переноса электронов.

В результате этих процессов глюкоза в печени распадается до С02 и Н20, а освобождающаяся энергия используется для синтеза АТФ (приложение 2).

К обмену углеводов в печени относятся только специфические для глюкозы превращения, где происходит распад глюкозы до пирувата, который можно разделить на два этапа:

1. От глюкозы до глицеральдегидфосфата. В реакциях происходит включение фосфатных остатков в гексозы и превращение гексозы в триозу (приложение 3). Реакции этого этапа катализируют следующие ферменты: гексокиназа или глюкокиназа (1); фосфоглюкоизомераза (2); фосфофруктокиназа (3); альдолаза фруктозо-1,6-бисфосфата (4); фосфотриозоизомераза (5)

2. От глицеральдегидфосфата до пирувата. Это реакции, связанные с синтезом АТФ. Этап завершается превращением каждой молекулы глюкозы в две молекулы глицеральдегидфосфата (приложение 4). В реакциях участвуют пять ферментов: дегидрогеназа глицеральдегидфосфата (6); фосфоглицераткиназа (7); фосфоглицеромутаза (8); енолаза (9); пируваткиназа (10).

Пентозофосфатный (фосфоглюконатный) путь превращения глюкозы обеспечивает клетку гидрированным НАДФ для восстановительных синтезов и пентозами для синтеза нуклеотидов. В пентозофосфатном пути можно выделить две части — окислительный и неокислительный пути.

1. Окислительный путь включает две реакции дегидрирования, где акцептором водорода служит НАДФ (приложение 5). Во второй реакции одновременно происходит декарбоксилирование, углеродная цепь укорачивается на один атом углерода и получаются пентозы.

2. Неокислительный путь значительно сложнее. Здесь нет реакций дегидрирования, он может служить только для полного распада пентоз (до С02 и Н20) или для превращения пентоз в глюкозу (приложение 6). Исходными веществами являются пять молекул фруктозо-6-фосфата, в сумме содержащие 30 углеродных атомов, конечный продукт реакции — шесть молекул рибозо-5-фосфата, в сумме также содержащие 30 углеродных атомов.

Окислительный путь образования пентоз и путь возращения пентоз в гексозы вместе составляют циклический процесс:

В этом цикле за один оборот полностью распадается одна молекула глюкозы, все шесть углеродных атомов которой превращаются в С02 [7].

Так же в печени идет обратный гликолизу процесс – глюконеогенез. Глюконеогенез — процесс синтеза глюкозы из веществ неуглеводной природы. Его основной функцией является поддержание уровня глюкозы в крови в период длительного голодания и интенсивных физических нагрузок. Глюконеогенез обеспечивает синтез 80-100 г глюкозы в сутки. Первичные субстраты глюконеогенеза — лактат, аминокислоты и глицерол. Включение этих субстратов в глюконеогенез зависит от физиологического состояния организма. Лактат — продукт анаэробного гликолиза. Он образуется при любых состояниях организма в эритроцитах и работающих мышцах. Таким образом, лактат используется в глюконеогенезе постоянно. Глицерол высвобождается при гидролизе жиров в жировой ткани в период голодания или при длительной физической нагрузке. Аминокислоты образуются в результате распада мышечных белков и включаются в глюконеогенез при длительном голодании или продолжительной мышечной работе. Необходимо отметить, что гликолиз протекает в цитозоле, а часть реакций глюконеогенеза происходит в митохондриях [3].

Глюконеогенез в основном протекает по тому же пути, что и гликолиз, но в обратном направлении (приложение 7). Однако три реакции гликолиза необратимы, и на этих стадиях реакции глюконеогенеза отличаются от реакций гликолиза.

Превращение пирувата в фосфоенолпируват (необратимая стадия I) осуществляется при участии двух ферментов: пируваткарбоксилазы и карбоксикиназы фосфоенолпирувата:

Две другие необратимые стадии катализируются фосфатазой фруктозо-1,6-бисфосфата и фосфатазой глюкозо-6-фосфата:

Каждая из необратимых реакций гликолиза вместе с соответствующей ей реакцией глюконеогенеза образует субстратный цикл (приложение 7, реакции 1, 2, 3).

Синтез глюкозы (глюконеогенез из аминокислот и глицерина). Глюкоза в печени может синтезироваться из аминокислот и глицерина. При катаболизме аминокислот в качестве промежуточных продуктов образуются пируват или оксалоацетат, которые могут включаться в путь глюконеогенеза на стадии первого субстратного цикла (приложение 7, реакция 1). Глицерин образуется при гидролизе жиров и может превращаться в глюкозу (приложение 8). Аминокислоты и глицерин используются для синтеза глюкозы главным образом при голодании или при низком содержании углеводов в рационе (углеводное голодание).

Глюконеогенез может так же происходить из лактата. Молочная кислота не является конечным продуктом обмена, но ее образование — это тупиковый путь метаболизма: единственный способ использования молочной кислоты связан с ее превращением вновь в пируват при участиитой же лактатдегидрогеназы:

Из клеток, в которых происходит гликолиз, образующаяся молочная кислота поступает в кровь и улавливается в основном печенью, где и превращается в пируват. Пируват в печени частично окисляется, частично превращается в глюкозу — цикл Кори, или глюкозолактатпый цикл:

В организме взрослого человека за сутки может синтезироваться около 80 г глюкозы, главным образом в печени. Биологическое значение глюконеогенеза заключается не только в возвращении лактата в метаболический фонд углеводов, но и в обеспечении глюкозой мозга при недостатке углеводов в организме, например, при углеводном или полном голодании [2].

Синтез гликогена (гликогенез). Как уже говорилось выше, часть глюкозы поступившей в печень используется в синтезе гликогена. Гликоген — разветвленный гомополимер глюкозы, в котором остатки глюкозы соединены в линейных участках a-1,4-гликозидной связью. В точках ветвления мономеры соединены a-1,6-гликозидными связями. Эти связи образуются примерно с каждым десятым остатком глюкозы. Так возникает древообразная структура с молекулярной массой >10 7 Д, что соответствует приблизительно 50 000 остатков глюкозы (приложение 9). При полимеризации глюкозы снижается растворимость образующейся молекулы гликогена и, следовательно, ее влияние на осмотическое давление в клетке. Это обстоятельство объясняет, почему в клетке депонируется гликоген, а не свободная глюкоза.

Гликоген хранится в цитозоле клетки в форме гранул диаметром 10—40 нм. После приёма пищи, богатой углеводами, запас гликогена в печени может составлять примерно 5% от её массы.

Распад гликогена печени служит в основном дляподдержания уровня глюкозы в крови в постабсорбтивном периоде. Поэтому содержание гликогена в печени изменяется в зависимости от ритма питания. При длительном голодании оно снижается почти до нуля.

Гликоген синтезируется в период пищеварения (через 1—2 ч после приёма углеводной пищи). Синтез гликогена из глюкозы требует затрат энергии.

Прежде всего глюкоза подвергается фосфорилированию при участии фермента гексокиназы и глюкокиназы. Далее глюкозо-6-фосфат под влиянием фермента фосфоглюкомутазы переходит в глюкозо-1-фосфат.

Образовавшийся глюкозо-1-фосфат уже непосредственно вовлекается в синтез гликогена.

На первой стадии синтеза глюкозо-1-фосфат вступает во взаимодействие с УТФ (уридинтрифосфат), образуя уридиндифосфатглюкозу (УДФ-глюкоза) и пирофосфат. Данная реакция катализируется ферментом глюкозо-1-фосфат-уридилилтрансферазой (УДФГ-пирофосфорилаза) (приложение 10).

На второй стадии — стадии образования гликогена — происходит перенос глюкозного остатка, входящего в состав УДФ-глюкозы, на глюкозидную цепь гликогена («затравочное» количество) (приложение 11). При этом образуется б-1,4-гликозидная связь между первым атомом углерода добавляемого остатка глюкозы и 4-гидроксильной группой остатка глюкозы цепи. Эта реакция катализируется ферментом гликогенсинтазой. Образующийся УДФ затем вновь фосфорилируется в УТФ за счет АТФ, и таким образом весь цикл превращений глюкозо-1-фосфата начинается сначала.

Установлено, что гликогенсинтаза неспособна катализировать образование б-1,6-гликозидную связь, имеющуюся в точках ветвления гликогена. Этот процесс катализирует специальный фермент, получивший название гликогенветвящего фермента, или амило-1,4-1,6-трансглюкозидазы. Последний катализирует перенос концевого олигосахаридного фрагмента, состоящего из 6 или 7 остатков глюкозы, с нередуцирующего конца одной из боковых цепей, насчитывающей не менее 11 остатков, на 6-гидроксиль-ную группу остатка глюкозы той же или другой цепи гликогена. В результате образуется новая боковая цепь. Ветвление увеличивает скорость синтеза и расщепления гликогена [2].

Читайте также:  Положены ли больным сахарным диабетом бесплатные глюкометры

Распад гликогена или его мобилизация происходят в ответ на повышение потребности организма в глюкозе. Гликоген печени распадается в основном в интервалах между приёмами пищи, распад ускоряется во время физической работы. Распад гликогена происходит при участии двух ферментов: гликогенфосфорилазы и фермента с двойной специфичностью — 4:4-трансферазы-б-1,6-гликозидазы. Гликогенфосфорилаза катализирует фосфоролиз 1,4-гликозидной связи нередуцирующих концов гликогена, глюкозные остатки отщепляются один за другим в форме глюкозо-1-фосфата (приложение 12). При этом гликогенфосфорилаза не можетотщеплять глюкозные остатки от коротких ветвей, содержащих менее пяти глюкозных остатков; такие ветви удаляются 4:4-трансферазой-б-1,6-гликозидазой. Этот фермент катализирует перенос фрагмента из трех остатков короткой ветви на концевой глюкозный остаток более длинной ветви; кроме того, он гидролизует 1,6-гликозидную связь и таким образом удаляет последний остаток ветви (приложение 13).

Голодание в течение 24 ч приводит практически к полному исчезновению гликогена в клетках печени. Однако при ритмичном питании каждая молекула гликогена может существовать неопределенно долго: при отсутствии пищеварения и поступления в ткани глюкозы молекулы гликогена уменьшаются за счет расщепления периферических ветвей, а после очередного приема пищи вновь вырастают до прежних размеров.

Глюкозо-1-фосфат, образующийся из гликогена, при участии фосфоглюкомутазы превращается в глюкозо-6-фосфат, дальнейшая судьба которого в печени и в мышцах различна. В печени глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозу при участии глюкозо-6-фосфатазы, глюкоза выходит в кровь и используется в других органах и тканях.

Регуляция процессов гликогенеза и гликогенолиза осуществляется гормонами: инсулином, глюкагоном, адреналином. Первичный сигнал для синтеза инсулина и глюкагона — изменение концентрации глюкозы в крови. Инсулин и глюкагон постоянно присутствуют в крови, но при смене абсорбтивного периода на постабсорбтивный изменяется их относительная концентрация, что является главным фактором, переключающим метаболизм гликогена в печени. Отношение концентрации инсулина в крови к концентрации глюкагона называют «инсулин-глюкагоновый индекс». В постабсорбтивном периоде инсулин-глюкагоновый индекс снижается, и решающее значение в регуляции концентрации глюкозы и крови приобретает концентрация глюкагона. В период пищеварения преобладает влияние инсулина, так как инсулин-глюкагоновый индекс в этом случае повышается. В целом инсулин влияет на обмен гликогена противоположно глюкагону. Инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови в период пищеварения.

Гормон адреналин стимулирует выведение глюкозы из печени в кровь, для того чтобы снабдить ткани (в основном мозг и мышцы) «топливом» в экстремальной ситуации.

1.1.2 Регуляция липидного обмена

Липидный обмен в печени включает биосинтез различных липидов (холестерина, триацилглицерина, фосфоглицеридов, сфингомиелина и др.) которые поступают в кровь и распределяются по другим тканям и сгорание (окисление) жирных кислот с образованием кетоновых тел, которые используются как источник энергии для внепеченочных тканей.

Доставка жирных кислот к месту окисления – к митохондриям клеток печени – происходит сложным путем: при участии альбумина осуществляется транспорт жирных кислот в клетку; при участии специальных белков – транспорт в пределах цитозоля; при участии карнитина – транспорт жирной кислоты из цитозоля в митохондрии.

Процесс окисления жирных кислот складывается из следующих основных этапов.

Активация протекает в 2 этапа. Сначала жирная кислота реагирует с АТФ с образованием ациладенилата, далее сульфгидрильная группа КоА действует на прочно связанный с ферментом ациладенилат с образованием ацил-КоА и АМФ.

Затем следует транспорт жирных кислот внутрь митохондрий. Переносчиком активированных жирных кислот с длинной цепью через внутреннюю митохондриальную мембрану служит карнитин. Ацильная группа переносится с атома серы КоА на гидроксильную группу карнитина.

2. Образуется ацилкарнитин, который диффундирует через внутреннюю митохондриальную мембрану:

Реакция протекает при участии спецефического цитоплазматического фермента карнитин-ацилтрансферазы. После прохождения ацилкарнитина через мембрану митохондрий происходит обратная реакция – расщепление ацилкарнитина при участии HS-KoA и митохондриальной карнитин-ацилтрансферазы:

3. Внутримитохондриальное окисление жирных кислот. Процесс окисления жирной кислоты в митохондриях клетки включает несколько последовательных реакций.

Первая стадия дегидрирования. Ацил-КоА в митохондриях подвергается ферментативному дегидрированию, при этом ацил-КоА теряет 2 атома водорода в б- и в-положениях, превращаясь в КоА-эфир ненасыщенной кислоты. Реакцию катализирует ацил-КоА-дегидрогеназа, продуктом является еноил-КоА :

Стадия гидратации. Ненасыщенный ацил-КоА (еноил-КоА) при участии фермента еноил-КоА-гидратазы присоединяет молекулу воды. В результате образуется в-оксиацил-КоА (или 3-гидроксиацил-КоА):

Вторая стадия дегидрирования. Образовавшийся в-оксиацил-КоА (3-гидроксиацил-КоА) затем дегидрируется. Эту реакцию катализируют НАД-зависимые дегидрогеназы:

Тиолазная реакция. Расщепление 3-оксоацил-КоА с помощью тиоловой группы второй молекулы КоА. В результате образуется укороченный на два углеродных атома ацил-КоА и двууглеродный фрагмент в виде ацетил-КоА. Данная реакция катализируется ацетил-КоА-ацилтрансферазой (в-ке-тотиолазой):

Образовавшийся ацетил-КоА подвергается окислению в цикле трикарбоновых кислот, а ацил-КоА, укоротившийся на два углеродных атома, снова многократно проходит весь путь в-окисления вплоть до образования бутирил-КоА (4-углеродное соединение), который в свою очередь окисляется до 2 молекул ацетил-КоА [2].

Биосинтез жирных кислот. Синтез жирных кислот протекает в цитоплазме клетки. В митохондриях в основном происходит удлинение существующих цепей жирных кислот. Установлено, что в цитоплазме печеночных клеток синтезируется пальмитиновая кислота (16 углеродных атомов), а в митохондриях этих клеток из этой пальмитиновой кислоты или из жирных кислот экзогенного происхождения, т.е. поступающих из кишечника, образуются жирные кислоты, содержащие 18, 20 и 22 углеродных атома.

Митохондриальная система биосинтеза жирных кислот, включает несколько модифицированную последовательность реакций в-окисления, и осуществляет только удлинение существующих в организме среднецепочечных жирных кислот, в то время как полный биосинтез пальмитиновой кислоты из ацетил-КоА активно протекает в цитозоле, т.е. вне митохондрий, по совершенно другому пути.

Внемитохондриальная система биосинтеза жирных кислот (липогенез) находится в растворимой (цитозольной) фракции клеток печени. Биосинтез жирных кислот протекает с участием НАДФН, АТФ, Мn2+ и НСО3– (в качестве источника СО2); субстратом является ацетил-КоА, конечным продуктом – пальмитиновая кислота.

Образование ненасыщенных жирных кислот. Элонгация жирных кислот.

Две наиболее распространенные мононенасыщенные жирные кислоты – пальмитоолеиновая и олеиновая – синтезируются из пальмитиновой и стеариновой кислот. Эти превращения протекают в микросомах клеток печени. Превращению подвергаются только активированные формы пальмитиновой и стеариновой кислот. Ферменты, участвующие в этих превращениях, получили название десатураз. Наряду с десатурацией жирных кислот (образование двойных связей) в микросомах происходит и их удлинение (элонгация), причем оба эти процесса могут сочетаться и повторяться. Удлинение цепи жирной кислоты происходит путем последовательного присоединения к соответствующему ацил-КоА двууглеродных фрагментов при участии малонил-КоА и НАДФН. Ферментная система, катализирующая удлинение жирных кислот, получила название элонгазы. Пути превращения пальмитиновой кислоты в реакциях десатурации и элонгации представлены в приложении 14.

Биосинтез триглицеридов. Синтез триглицеридов происходит из глицерина и жирных кислот (главным образом стеариновой, пальмитиновой и олеиновой). Первый путь биосинтеза триглицеридов в печени протекает через образование б-глицерофосфата (глицерол-3-фосфата) как промежуточного соединения, глицерин фосфорилируется за счет АТФ с образованием глицерол-3-фосфата:

Второй путь в основном связан с процессами гликолиза и гликогенолиза. Известно, что в процессе гликолитического распада глюкозы образуется дигидроксиацетонфосфат, который в присутствии цитоплазматической глицерол-3-фосфатдегидрогеназы способен превращаться в глицерол-3-фосфат:

Образовавшийся тем или иным путем глицерол-3-фосфат последовательно ацилируется двумя молекулами КоА-производного жирной кислоты. В результате образуется фосфатидная кислота (фосфатидат):

Ацилирование глицерол-3-фосфата протекает последовательно, т.е. в 2 этапа. Сначала глицерол-3-фосфат-ацилтрансфераза катализирует образование лизофосфатидата. Далее фосфатидная кислота гидролизуется фосфатидат-фосфогидролазой до 1,2-диглицерида (1,2-диацилглицерола):

Затем 1,2-диглицерид ацилируется третьей молекулой ацил-КоА и превращается в триглицерид (триацилглицерол). Эта реакция катализируется диацилглицерол-ацилтрансферазой:

Установлено, что большинство ферментов, участвующих в биосинтезе триглицеридов, находятся в эндоплазматическом ретикулуме, и только некоторые, например глицерол-3-фосфат-ацилтрансфераза,– в митохондриях.

Метаболизм фосфолипидов. Фосфолипиды играют важную роль в структуре и функции клеточных мембран, активации мембранных и лизосомальных ферментов, в проведении нервных импульсов, свертывании крови, иммунологических реакциях, процессах клеточной пролиферации и регенерации тканей, в переносе электронов в цепи дыхательных ферментов. Особая роль фосфолипидам отводится в формировании липопротеидных комплексов. Наиболее важные фосфолипиды синтезируются главным образом в эндоплазматической сети клетки.

Центральную роль в биосинтезе фосфолипидов играют 1,2-диглицериды (в синтезе фосфатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов), фосфатидная кислота (в синтезе фосфатидилинозитов) и сфингозин (в синтезе сфингомиелинов). Цитидинтрифосфат (ЦТФ) участвует в синтезе практически всех фосфолипидов.

Биосинтез холестерина. В синтезе холестерина можно выделить три основные стадии: I – превращение активного ацетата в мевалоновую кислоту, II – образование сквалена из мевалоновой кислоты, III – циклизация сквалена в холестерин.

Рассмотрим стадию превращения активного ацетата в мевалоновую кислоту. Начальным этапом синтеза мевалоновой кислоты из ацетил-КоА является образование ацетоацетил-КоА посредством обратимой тиолазной реакции. Затем при последующей конденсации ацетоацетил-КоА с 3-й молекулой ацетил-КоА при участии гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы (ГМГ-КоА-синтаза) образуется в-гидрокси-в-метилглутарил-КоА. Далее в-гидрокси-в-метилглутарил-КоА под действием регуляторного фермента НАДФ-зависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) в результате восстановления одной из карбоксильных групп и отщепления HS-KoA превращается в мевалоновую кислоту.

Читайте также:  Сахарное тесто на вафли рецепт

Наряду с классическим путем биосинтеза мевалоновой кислоты имеется второй путь, в котором в качестве промежуточного субстрата образуется в-гидрокси-в-метилглутарил-S-АПБ. Реакции этого пути идентичны начальным стадиям биосинтеза жирных кислот вплоть до образования ацетоацетил-S-АПБ. В образовании мевалоновой кислоты по этому пути принимает участие ацетил-КоА-карбоксилаза – фермент, осуществляющий превращение ацетил-КоА в малонил-КоА.

На II стадии синтеза холестерина мевалоновая кислота превращается в сквален. Реакции II стадии начинаются с фосфорилирования мевалоновой кислоты с помощью АТФ. В результате образуется 5-фосфорный эфир, а затем 5-пирофосфорный эфир мевалоновой кислоты 5-пирофосфомевалоновая кислота в результате последующего фосфорилирования третичной гидроксильной группы образует нестабильный промежуточный продукт – 3-фосфо-5-пирофосфомевалоновую кислоту, которая, декарбоксилируясь и теряя остаток фосфорной кислоты, превращается в изопентенилпирофосфат. Последний изомеризуется в диметил-аллилпирофосфат. Затем оба изомерных изопентенилпирофосфата (диметилаллилпирофосфат и изопентенилпирофосфат) конденсируются с высвобождением пирофосфата и образованием геранилпирофосфата. К геранилпирофосфату вновь присоединяется изопентенилпирофосфат. В результате этой реакции образуется фарнезилпирофосфат. В заключительной реакции данной стадии в результате НАДФН-зависимой восстановительной конденсации 2 молекул фарнезилпирофосфата образуется сквален.

На III стадии биосинтеза холестерина сквален под влиянием сквален-оксидоциклазы циклизируется с образованием ланостерина. Дальнейший процесс превращения ланостерина в холестерин включает ряд реакций, сопровождающихся удалением трех метильных групп, насыщением двойной связи в боковой цепи и перемещением двойной связи.

Общая схема синтеза холестерина представлена в приложении 15.

Метаболизм кетоновых тел. Под термином кетоновые (ацетоновые) тела подразумевают ацетоуксусную кислоту (ацетоацетат) СН3СОСН2СООН, в-оксимасляную кислоту (в-оксибутират, или D-3-гидроксибутират) СН3СНОНСН2СООН и ацетон СН3СОСН3.

Образование кетоновых тел происходит в несколько этапов (приложение 16). На первом этапе из 2 молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА. Реакция катализируется ферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (3-кетотиолазой). Затем ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА. Реакция протекает под влиянием фермента гидроксиметилглутарил-КоА-синтетазы. Образовавшийся в-окси-в-метилглутарил-КоА способен под действием гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА. Ацетоацетат восстанавливается при участии НАД-зависимой D-3-гидроксибутиратдегидрогеназы, при этом образуется D-в-оксимасляная кислота (D-3-гидроксибутират).

Существует второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конденсации 2 молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять коэнзим А и превращаться в ацетоацетат. Этот процесс катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой). Однако второй путь образования ацетоуксусной кислоты (ацетоацетата) не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печени низкая.

В крови здорового человека кетоновые тела содержатся лишь в очень небольших концентрациях (в сыворотке крови 0,03–0,2 ммоль/л). Следует подчеркнуть важную роль кетоновых тел в поддержании энергетического баланса. Кетоновые тела – поставщики топлива для мышц, почек и действуют, возможно, как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая чрезвычайную мобилизацию жирных кислот из жировых депо. Печень в этом смысле является исключением, она не использует кетоновые тела в качестве энергетического материала. Из митохондрий печени эти соединения диффундируют в кровь и переносятся к периферическим тканям.

Печень является центральным местом обмена ВЖК. Сюда они поступают из кишечника, жировых депо в составе альбуминов плазмы крови [5].

Регуляция синтеза и распада жиров в печени. В клетках печени есть активные ферментные системы и синтеза, и распада жиров. Регуляция обмена жиров в значительной мере определяется регуляцией обмена жирных кислот, но не исчерпывается этими механизмами. Синтез жирных кислот и жиров активируется при пищеварении, а их распад — в постабсорбтивном состоянии и при голодании. Кроме того, скорость использования жиров пропорциональна интенсивности мышечной работы. Регуляция обмена жиров тесно сопряжена с регуляцией обмена глюкозы. Как и в случае обмена глюкозы, в регуляции обмена жиров важную роль играют гормоны инсулин, глюкагон, адреналин и процессы переключения фосфорилирования-дефосфорилирования белков.

1.1.3 Регуляция обмена белков

Регуляция обмена белков в печени осуществляется благодаря интенсивному биосинтезу в ней белков и окислению аминокислот. За сутки в организме человека образуется около 80—100 г белка, из них половина в печени. При голодании печень быстрее всех расходует свои резервные белки для снабжения аминокислотами других тканей. Потери белка в печени составляют примерно 20%; в то время как в других органах не более 4%. Белки самой печени в норме обновляются полностью каждые 20 суток. Большинство синтезированных белков печень отправляет в плазму крови. При потребности (например, при полном или белковом голодании) эти протеины так же служат источниками необходимых аминокислот.

Поступив через воротную вену в печень, аминокислоты подвергаются ряду превращений, так же значительная часть аминокислот разносится кровью по всему организму и используется для физиологических целей. Печень обеспечивает баланс свободных аминокислот организма путем синтеза заменимых аминокислот и перераспределения азота. Всосавшиеся аминокислоты в первую очередь используются в качестве строительного материала для синтеза специфических тканевых белков, ферментов, гормонов и других биологически активных соединений. Некоторое количество аминокислот подвергается распаду с образованием конечных продуктов белкового обмена (СО2, Н2О и NH3) и освобождением энергии.

Все альбумины, 75-90% б-глобулинов (б1-антитрипсин, б2-макроглобулин – ингибиторы протеаз, белки острой фазы воспаления), 50% в-глобулинов плазмы синтезируются гепатоцитами. В печени происходит синтез белковых факторов свертывания крови (протромбина, фибриногена, проконвертина, акцелератора глобулина, фактора Кристмаса, фактора Стюарта-Прауэра) и часть естественных основных антикоагулянтов (антитромбин, протеин С и др.). Гепатоциты участвуют в образовании некоторых ингибиторов фибринолиза, регуляторы эритропоэза – эритропоэтины – образуются в печени. Гликопротеин гаптоглобин, вступающий в комплекс с гемоглобином для предупреждения его выделения почками, тоже имеет печёночное происхождение. Данное соединение принадлежит к белкам острой фазы воспаления, обладает пероксидазной активностью. Церулоплазмин, также являющийся гликопротеином, синтезируемым печенью, можно считать внеклеточной супероксиддисмутазой, что позволяет защищать мембраны клеток; мало того, он стимулирует продукцию антител. Подобным действием, только на клеточный иммунитет, обладает трансферрин, полимеризация которого так же осуществляется гепатоцитами.

Итак, рассмотрим общие пути обмена аминокислот. Общие пути превращения аминокислот в печени включают реакции дезаминирования, трансаминирования, декарбоксилирования и биосинтез аминокислот.

Дезаминирование аминокислот. Доказано существование 4 типов дезаминирования аминокислот (отщепление аминогруппы) (приложение 17). Выделены соответствующие ферментные системы, катализирующие эти реакции, и идентифицированы продукты реакции. Во всех случаях NH2-группа аминокислоты освобождается в виде аммиака. Помимо аммиака, продуктами дезаминирования являются жирные кислоты, оксикислоты и кетокислоты.

Трансаминирование аминокислот. Под трансаминированием подразумевают реакции межмолекулярного переноса аминогруппы (NH2—) от аминокислоты на б-кетокислоту без промежуточного образования аммиака. Реакции трансаминирования являются обратимыми и протекают при участии специфических ферментов аминотрансфераз, или трансаминаз.

Пример реакции трансаминирования:

Один из путей связывания и обезвреживания аммиака в организме это биосинтез глутамина (и, возможно, аспарагина). Глутамин и аспарагин выделяются с мочой в небольшом количестве. Скорее они выполняют транспортную функцию переноса аммиака в нетоксичной форме. Синтеза глутамина, катализируется глутаминсинтетазой.

Второй и основной путь обезвреживания аммиака в печени – образование мочевины, который будет рассмотрен ниже в мочевинообразовательной функции печени.

В гепатоцитах отдельные аминокислоты подвергаются специфическим преобразованиям. Из серосодержащих аминокислот образуется таурин, который позднее включается в парные жёлчные кислоты (таурохолевая, тауродезоксихолевая), а также может служить антиоксидантом, связывая гипохлорит анион, стабилизировать мембраны клеток; происходит активация метионина, который в виде S-аденозилметионина служит источником метильных групп реакциях окончания генеза креатина, синтеза холина для холинфосфатидов (липотропных веществ).

Биосинтез заменимых аминокислот. Любая из заменимых аминокислот может синтезироваться в организме в необходимых количествах. При этом углеродная часть аминокислоты образуется из глюкозы, а аминогруппа вводится из других аминокислот путем трансаминирования. Алании, аспартат, глутамат образуются из пирувата, оксалоацетата и б-кетоглутарата соответственно. Глутамин образуется из глутаминовой кислоты при действии глутаминсинтетазы:

Аспарагин синтезируется из аспарагиновой кислоты и глутамина, который служит донором амидной группы; реакцию катализирует аспарагинсинтетаза пролин образуется из глутаминовой кислоты. Гистидин (частично заменимая аминокислота) синтезируется из АТФ и рибозы: пуриновая часть АТФ поставляет фрагмент —N=CH—NH— для имидазольного цикла гистидина; остальная часть молекулы образуется за счет рибозы.

Если в пище нет заменимой аминокислоты, клетки синтезируют ее из других веществ, и тем самым поддерживается полный набор аминокислот, необходимый для синтеза белков. Если же отсутствует хотя бы одна из незаменимых аминокислот, то прекращается синтез белков. Это объясняется тем, что в состав подавляющего большинства белков входят все 20 аминокислот; следовательно, если нет хотя бы одной из них, синтез белков невозможен.

Частично заменимые аминокислоты синтезируются в организме, однако скорость их синтеза недостаточна для обеспечения всей потребности организма в этих аминокислотах, особенно у детей. Условно заменимые аминокислоты могут синтезироваться из незаменимых: цистеин — из метионина, тирозин — из фенилаланина. Иначе говоря, цистеин и тирозин — это заменимые аминокислоты при условии достаточного поступления с пищей метионина и фенилаланина [5].

Источник

Правильные рекомендации