Препарат первого выбора при диабете 2 типа

Современные методы терапии сахарного диабета 2 типа

О статье

Для цитирования: Аметов А.С. Современные методы терапии сахарного диабета 2 типа. РМЖ. 2008;4:170.

По определению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения: «Сахарный диабет является проблемой всех возрастов и всех стран». В настоящее время сахарный диабет (СД) занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно–сосу­ди­стых и онкологических заболеваний, поэтому решение мно­гих вопросов, связанных с этим заболеванием, поставлено во многих странах мира на государственный, федеральный уровень [1].

187447 4

По определению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения: «Сахарный диабет является проблемой всех возрастов и всех стран». В настоящее время сахарный диабет (СД) занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно–сосу­ди­стых и онкологических заболеваний, поэтому решение мно­гих вопросов, связанных с этим заболеванием, поставлено во многих странах мира на государственный, федеральный уровень [1].

Мо мнению Международного Экспертного Комитета по диагностике и классификации сахарного диабета (1997), сахарный диабет – группа метаболических на­ру­шений, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или сочетание обоих этих факторов.

Управление сахарным диабетом 2 типа

В настоящее время во всем мире накоплены до­ка­зательства того, что эффективный контроль диабета мо­жет свести до минимума или предотвратить многие из связанных с ним осложнений.

В отношении эффективного управления СД суще­ствуют убедительные доказательства, свидетель­ствую­щие, что улучшение гликемического контроля может значительно уменьшить риск развития как микро–, так и макроангиопатии.

Анализ 10–летнего исследования DCCT (Контроль за диабетом и его осложнениями) показал, что на каждый процент снижения гликированного гемоглобина риск развития микрососудистых осложнений (ретинопатии, не­фро­патии) снижался на 35%. Кроме того, результаты данного исследования четко продемонстрировали, что агрессивный контроль гликемии наряду с нормализацией показателей артериального давления значительно сни­жает риск развития ишемической болезни сердца, це­ре­бро­вас­ку­лярных заболеваний и периферической ангиопатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Исходя из этого, основной целью лечения болезни является как можно более полная компенсация нарушений углеводного обмена. Только применение комплексной и патогенетически обоснованной терапии, учитывающей хро­ническое течение заболевания, гетерогенность мета­бо­лических нарушений, прогрессирующее снижение мас­сы β–клеток, возраст больных и опасность гипо­гли­кемий, а также необходимость восстановления нарушенной секреции инсулина и достижение эффективного долгосрочного гликемического контроля позволит достичь этой цели.

На сегодняшний день вылечить сахарный диабет 2 типа невозможно, но им можно хорошо управлять и жить полноценной жизнью.

В программу управления сахарным диабетом 2 типа включают следующие способы решения главных задач:

• изменение образа жизни (диетотерапия, физические нагрузки, уменьшение стресса);

• медикаментозное лечение (пероральные сахароснижающие препараты, инкретиномиметики, инсулинотерапия).

Несмотря на многочисленные печатные работы по управлению сахарным диабетом 2 типа, изданные в по­следнее время, не все врачи владеют алгоритмом лечения этого тяжелого заболевания. В настоящее время разработано и опубликовано пересмотренное Со­гла­со­ванное Постановление Американской Диа­бе­ти­ческой Ассоциации (ADA) и Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD), касающееся управ­ления гипергликемией при сахарном диабете 2 типа [4].

В таблице 1 представлены различные современные антидиабетические вмешательства, с учетом их эффективности, преимуществ и недостатков.

Принципиально важным моментом являются объективные цифровые критерии компенсации сахарного диабета 2 типа. В 1999 году было опубликовано руководство по оказанию помощи больным сахарным диабетом 2 типа, в котором представлены критерии компенсации заболевания. Важно обратить особое внимание на необходимость более жесткого контроля не только углеводного обмена, но и липидного, а также показателей артериального давления через призму сосудистого риска, или риска развития фатальных сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа (табл. 2–4).

Выбор терапии и ее роль в лечении сахарного диабета 2 типа

Многочисленные исследования во всем мире сосредоточены на поиске эффективных средств лечения сахарного диабета. Однако не стоит забывать, что помимо ме­ди­ка­мен­тоз­ной терапии не менее важны и рекомендации по изменению образа жизни.

Основные принципы диетотерапии

• дробное сбалансированное питание 6 раз в сутки, небольшими порциями, в одно и тоже время, что способствует поддержанию веса в пределах нормы и предотвращает резкие постпрандиальные перепады уровней гликемии

• при избыточной массе тела показана низкокалорийная диета (≤1800 ккал)

• ограничение простых, легкоусвояемых углеводов (сахар и продукты его содержащие, мед, фруктовые соки)

• увеличение потребления богатой клетчаткой пи­щи (от 20 до 40 г в сутки)

• ограничение употребления насыщенных жиров ‹ 7,5%, гликемия натощак >8,0 ммоль/л при ИМТ 28.02.2008 Энтеросорбция в практике семейного врача

Энтеросорбция – это метод лечения различных заболеваний, основанный на способности э.

В результате общего филогенетического развития ко­жа и все слизистые оболочки человека.

Источник

Выбор режима инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа

В последние годы показания к проведению инсулинотерапии у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа значительно расширились. По данным Британского проспективного исследования диабета (UKPDS), ежегодно 5–10% больных со впервые диагностированным

В последние годы показания к проведению инсулинотерапии у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа значительно расширились. По данным Британского проспективного исследования диабета (UKPDS), ежегодно 5–10% больных со впервые диагностированным СД 2 типа требуется терапия инсулином [12], а спустя 10–12 лет — уже около 80% пациентов нуждаются в постоянной инсулинотерапии. С течением времени у больных СД 2 типа ухудшается гликемический контроль, обусловленный нарастающим снижением остаточной секреции β-клеток. Периферическая чувствительность к инсулину остается относительно сохранной, что определяет необходимость выбора оптимальной терапии на каждом этапе развития заболевания [4, 6, 10]. Монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) обычно эффективна в первые 5–6 лет заболевания, в дальнейшем возникает необходимость использования комбинации из двух и более препаратов с различным механизмом действия, корригирующих как дефицит инсулина, так и инсулинорезистентность. В то же время лечение с помощью диеты, физических нагрузок, приема препаратов сульфонилмочевины или метформина не оказывает существенного влияния на прогрессирующее снижение секреторной функции β-клеток. По данным UKPDS, у 40% больных к моменту постановки диагноза СД 2 типа уже имеется выраженное снижение секреторной функции β-клеток. Длительность периода от дебюта СД 2 типа до назначения постоянной инсулинотерапии зависит в первую очередь от снижения функциональной активности β-клеток и усугубления инсулинорезистентности. Состояние хронической гипергликемии значительно сокращает продолжительность этого периода. У больных СД 2 типа имеется целый ряд параметров, усиливающих инсулинорезистентность: сопутствующие заболевания, применение лекарственных препаратов с отрицательным метаболическим действием, низкая физическая активность, повышение массы тела, депрессия и частые стрессы. Наряду с глюкозо- и липотоксичностью они ускоряют снижение функциональной активности β-клеток у больных СД 2 типа.

При прогрессирующем снижении остаточной секреции β-клеток, неэффективности терапии ПССП назначается инсулин, препараты которого на российском рынке представлены и зарубежными, и отечественными производителями (актрапид, протофан, хумулин, биосулин и др.), как в виде монотерапии, так и в комбинации с таблетированными сахароснижающими препаратами. В инсулинотерапии, по скромным подсчетам, нуждаются около 40% больных сахарным диабетом 2 типа, однако реально получают инсулин менее 10% больных. Анализ клинической практики лечения СД 2 типа свидетельствует о позднем начале инсулинотерапии, а также о неудовлетворительной метаболической компенсации диабета, даже на фоне инсулинотерапии (низкие дозы инсулина). Это может случиться либо по вине врача — из-за опасения прибавки веса и развития гипогликемии, либо из-за негативного отношения пациента к данному виду терапии — при отсутствии регулярного самоконтроля гликемии. Обычно инсулинотерапию назначают больным, имеющим длительное, более 10–15 лет, течение сахарного диабета и выраженные сосудистые осложнения.

Основным преимуществом инсулинотерапии как метода лечения СД 2 типа является воздействие на основные патофизиологические дефекты, присущие этому заболеванию [6, 8, 10]. В первую очередь это касается компенсации недостатка эндогенной секреции инсулина на фоне прогрессирующего снижения функции β-клеток.

Показания к инсулинотерапии у больных СД 2 типа

В последнее время врачи осознали необходимость проведения инсулинотерапии для ликвидации глюкозотоксичности и восстановления секреторной функции β-клеток при умеренной гипергликемии. На первых этапах заболевания дисфункция β-клеток носит обратимый характер и эндогенная секреция инсулина восстанавливается при снижении гликемии. Ранняя инсулинотерапия у больных СД 2 типа хотя и не является традиционной, но представляется одним из возможных вариантов медикаментозного лечения при плохом метаболическом контроле на этапе диетотерапии и физических нагрузок, минуя этап ПССП. Данный вариант наиболее оправдан у пациентов, которые предпочитают терапию инсулином использованию других сахароснижающих препаратов, пациентам с дефицитом массы тела, а также при вероятности латентного аутоиммунного диабета взрослых (LADA).

Успешное снижение гепатической продукции глюкозы при СД 2 типа требует ингибирования двух процессов: глюконеогенеза и гликогенолиза. Поскольку введение инсулина способно снизить глюконеогенез и гликогенолиз в печени и улучшить периферическую чувствительность к инсулину, появляется возможность оптимальной коррекции основных патогенетических механизмов СД 2 типа. Положительными эффектами инсулинотерапии больных сахарным диабетом 2 типа являются:

Лечение больных СД 2 типа в первую очередь направлено на достижение и длительное поддержание целевых уровней HbA1c, гликемии как натощак, так и после приема пищи, что приводит к снижению риска развития и прогрессирования сосудистых осложнений.

До начала инсулинотерапии СД 2 типа необходимо обучить больных методам самоконтроля, пересмотреть принципы диетотерапии, проинформировать пациентов о возможности развития гипогликемии и методах ее купирования [1, 4, 15]. Терапия инсулином, в зависимости от показаний, может назначаться больным СД 2 типа как на короткий, так и на длительный период времени. Кратковременная инсулинотерапия обычно используется при острых макрососудистых заболеваниях (инфаркт миокарда, инсульт, АКШ), операциях, инфекциях, обострении хронических заболеваний в связи с резким повышением потребности в инсулине в эти периоды, как правило, возникающей при отмене таблетированных сахароснижающих препаратов [7, 9, 15]. В острых ситуациях применение инсулина быстро устраняет симптомы гипергликемии и неблагоприятные последствия глюкозотоксичности.

Читайте также:  Салфетки для ног при диабете

В настоящее время отсутствуют четкие рекомендации относительно выбора начальной дозы инсулина. В основном подбор производится на основании оценки клинического состояния, с учетом суточного профиля глюкозы, массы тела больного. Потребность в инсулине зависит от инсулинсекреторной способности β-клеток, сниженной на фоне глюкозотоксичности, степени инсулинорезистентности. Пациентам с СД 2 типа и ожирением, имеющим инсулинорезистентность различной степени выраженности, для достижения метаболического контроля может потребоваться 1 и более ЕД инсулина на 1 кг массы тела в сутки. Наиболее часто назначается болюсная инсулинотерапия, когда инсулин короткого действия (или аналог человеческого инсулина) применяется несколько раз в день, возможна комбинация инсулина короткого и промежуточного действия (перед сном или два раза в день) или аналога пролонгированного инсулина (перед сном). Количество инъекций и суточная доза инсулина зависят от уровня гликемии, пищевого режима и общего состояния больного.

Временная долгосрочная инсулинотерапия (2–3 мес) назначается в следующих ситуациях [9, 13]:

В таких случаях назначаются инсулин короткого действия (2–3 раза) и пролонгированный инсулин перед сном или два раза в день под контролем гликемии, а ПССП обычно отменяются.

После устранения глюкозотоксичности, при стойкой нормализации показателей гликемии, снижении уровня HbA1c, положительной динамике в общем, соматическом статусе больного и сохранной эндогенной секреции инсулина на фоне временной инсулинотерапии, под контролем гликемии постепенно назначаются ПССП, а суточная доза инсулина медленно уменьшается. Другим вариантом является комбинированная терапия инсулином и ПССП.

При сниженной эндогенной секреции инсулина назначается монотерапия инсулином.

В лечении СД 2 типа существуют несколько вариантов терапии, как комбинированной с таблетированными препаратами, так и монотерапии инсулином. Выбор, соответственно, делается на основании клинического опыта врача, с учетом особенностей соматического статуса пациента, сопутствующих заболеваний и их медикаментозной терапии. Чаще всего при СД 2 типа применяется комбинированная терапия инсулином и таблетированными сахароснижающими препаратами, когда пероральная монотерапия не позволяет добиться адекватного контроля гликемии. Вариантами комбинированной терапии являются следующие сочетания: производные сульфонилмочевины и инсулин, меглитиниды и инсулин, бигуаниды и инсулин, тиазолидиндионы и инсулин [2, 11, 14].

К преимуществам комбинированной терапии относится лучшая мотивация пациента, быстрое устранение глюкозотоксичности, улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину и повышение эндогенной секреции инсулина.

Положительным эффектом комбинированной терапии СД является не только достижение контроля гликемии, но и снижение суточной дозы таблетированных препаратов, возможность использования небольших доз инсулина и, соответственно, меньшая прибавка в весе [7]. Режим инсулинотерапии при комбинированном лечении может включать, в дополнение к прежней, пероральной терапии, одну инъекцию инсулина промежуточного действия перед сном, эффективно подавляющую избыточную продукцию глюкозы печенью и нормализующую гликемию натощак. По нашим, а также литературным данным, средняя потребность в инсулине при комбинированной терапии составляет 0,2–0,5 ЕД/кг массы тела у больных с нормальным весом и достигает 1 ЕД/кг массы тела и более — при избыточном весе. Необходимо соблюдать определенные этапы в проведении инсулинотерапии у больных СД 2 типа [8]. На первом этапе назначается стартовая доза в виде однократной инъекции инсулина промежуточного действия 0,2–0,3 ЕД/кг массы тела (у пожилых 0,15 ЕД/кг массы тела), в среднем 8–12 МЕ перед сном, при необходимости возможно введение инсулина перед завтраком. Следующим этапом является титрация дозы инсулина, проводимая каждые 3–4 дня, для достижения индивидуальных параметров метаболического контроля. Рекомендуется при гликемии натощак более 10,0 ммоль/л увеличить дозу на 6–8 МЕ инсулина, при гликемии более 8,0 ммоль/л — на 4–6 МЕ, а при гликемии более 6,5 ммоль/л — на 2 МЕ. Продолжительность периода титрования обычно составляет 6–12 нед, в это время регулярно оценивается динамика веса, при отрицательной динамике уменьшается калорийность рациона и, по возможности, увеличиваются физические нагрузки. Если однократное введение инсулина не обеспечивает адекватного гликемического контроля, можно рекомендовать двукратное введение пролонгированного инсулина или готовые смеси инсулинов в режиме двух- или трехкратного введения [14]. На следующем этапе определяется тактика дальнейшего лечения, отмена инсулинотерапии и монотерапия ПССП или продолжение комбинированной терапии. При неудовлетворительном метаболическом контроле, увеличении суточной дозы инсулина более 30–40 ЕД показана монотерапия инсулином.

Монотерапия инсулином у больных СД 2 типа проводится как в режиме традиционной инсулинотерапии, так и интенсифицированной инсулинотерапии (базис-болюсной). Значительный прогресс диабетологии связан с широким арсеналом различных видов инсулина, и практикующие врачи имеют возможность выбирать лечение, идя навстречу потребностям и возможностям пациента. В лечении СД 2 типа применимы любые режимы инсулинотерапии, позволяющие успешно контролировать гипергликемию и избежать нежелательной гипогликемии.

Возможные варианты режимов инсулинотерапии

Наиболее важная составляющая инсулинотерапии — это применение адекватных доз инсулина, обеспечивающих достижение и длительное поддержание целевых уровней гликемии, а не выбор того или иного варианта режима терапии.

Преимуществом инсулина по сравнению с ПССП является то, что ранняя инсулинотерапия у больных СД 2 типа лучше сохраняет эндогенную секрецию инсулина и обеспечивает более полный метаболический контроль (таблица).

Самым эффективным прандиальным регулятором является инсулин короткого действия. Подкожное введение препаратов инсулина короткого действия перед приемом пищи позволяет предупредить резкий подъем уровня глюкозы после еды.

Значительное снижение эндогенной секреции инсулина на протяжении СД 2 типа при неэффективности других, раннее применяемых режимов инсулинотерапии, требует необходимости базис-болюсной инсулинотерапии. Режим интенсивной инсулинотерапии возможен только у пациентов с сохранным интеллектом, без выраженных когнитивных нарушений, после соответствующего обучения и при условии регулярного мониторирования гликемии в течение суток, в том числе обязательного мониторирования в 3 ч ночи [14]. Интенсифицированная инсулинотерапия не показана больным, перенесшим инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, а также лицам с нестабильной формой стенокардии [7, 9].

Выше мы уже упоминали о пересмотре показаний к инсулинотерапии при СД 2 типа, точнее говоря, о необходимости их расширения. Как правило, необходимость в инсулинотерапии прямо пропорциональна длительности диабета; по некоторым данным, через 10–12 лет после дебюта заболевания в подобном лечении нуждаются почти 80% больных. Многие пациенты, нуждающиеся в инсулинотерапии, но не являющиеся кандидатами на проведение интенсивной инсулинотерапии, могут достичь хорошей компенсации благодаря двухразовой базис-болюсной схеме.

В подобных случаях следует отдавать предпочтение готовой смеси инсулина в пропорции 30 : 70. Использование подобной готовой смеси инсулина обеспечивает рациональную и «физиологическую» пропорцию инсулина короткого действия (1 : 3) и средней продолжительности действия (2 : 3), которая покрывает потребность как в «болюсном», так и «базисном» инсулине у больных СД 2 типа.

Использование готовой смеси в пропорции 30 : 70, вводимой с помощью щприц-ручки, представляется рациональным, особенно для пожилых пациентов с СД 2 типа. Такой инсулин обладает преимуществом перед базисным инсулином, так как лечения только базальным инсулином, при отсутствии короткого, недостаточно для эффективного контроля гликемии после приема пищи. Терапия готовыми смесями в пропорции 30 : 70 начинается с суточной дозы 0,4–0,6 ЕД/кг массы тела, обычно разделенной поровну на 2 инъекции — перед завтраком и ужином, у части пациентов 2 : 3 суточной дозы назначается перед завтраком и 1 : 3 — перед ужином. Далее доза инсулина при необходимости постепенно увеличивается каждые 2–4 дня на 4–6 ЕД, до достижения целевых уровней контроля.

Побочные эффекты инсулинотерапии включают прибавку в весе, что также характерно для всех сахароснижающих препаратов, за исключением метформина, и гипогликемии. Повышение массы тела, наблюдаемое у больных СД 2 типа, находящихся на инсулинотерапии, обусловлено в первую очередь устранением последствий хронической гипергликемии: глюкозурии, дегидратации, энергозатрат. Среди других причин — восстановление положительного азотистого баланса, а также повышение аппетита. В начале терапии потребность в более высокой дозе инсулина у части больных обусловлена выраженной инсулинорезистентностью. Методы профилактики увеличения массы тела у больных СД 2 типа, находящихся на инсулинотерапии, включают обучение пациентов, ведение пищевого дневника, снижение калорийности рациона, ограничение употребления поваренной соли и повышение физической активности.

Значительным преимуществом в плане ограничения увеличения массы тела у больных СД типа 2 с избыточным весом обладает комбинированная терапия инсулином и метформином, для которой характерны не только дополнительное снижение гликемии натощак, но и уменьшение потребности в экзогенном инсулине (17–30%), а также низкий риск гипогликемий, липопротективный эффект.

Тяжелые гипогликемии отмечаются значительно реже у больных СД 2 типа, находящихся на инсулинотерапии, в сравнении с пациентами на интенсивной инсулинотерапии при СД 1 типа. Они гораздо чаще возникают и в ряде случаев имеют рецидивирующее течение при лечении СД 2 типа некоторыми производными сульфонилмочевины длительного действия, нежели при терапии инсулином.

Главным критерием адекватности дозы инсулина у больных СД 2 типа является уровень гликемии. В начале инсулинотерапии для достижения компенсации СД могут потребоваться бoльшие дозы инсулина, что в основном обусловлено снижением чувствительности к инсулину вследствие хронической гипергликемии и инсулинорезистентностью. При достижении нормогликемии потребность в инсулине уменьшается.

Основными параметрами метаболического контроля СД 2 типа являются показатели гликемии натощак и после приема пищи, уровень HbA1c. Согласно Федеральной целевой программе «Сахарный диабет», основной целью инсулинотерапии при СД 2 типа является достижение следующих параметров: гликемии натощак— ≤6,5 ммоль/л, гликемии через 2 ч после еды —

А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Бирюкова, кандидат медицинских наук, доцент
Н. В. Маркина
МГМСУ, Москва

Источник

Современный алгоритм лечения сахарного диабета типа 2. Кому и как назначать комбинированные сахораснижающие препараты

Опубликовано в журнале:
«CONSILIUM MEDICUM», ТОМ №10, № 9, с. 67-72

Читайте также:  Что такое приступы диабета

Т.В.Никонова
Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва

Сахарный диабет (СД) – одно из наиболее распространенных в мире заболеваний. В силу эпидемического характера распространения, большой частоты развития сосудистых осложнений и высокого уровня смертности в 2006 г. принята резолюция ООН о борьбе с СД. В настоящее время число больных СД в мире превышает 246 млн человек. Около 85–90% составляют больные СД типа 2. СД типа 2 увеличивает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта, а также сердечно-сосудистую смертность, которая, по данным ряда исследований, у больных СД типа 2 в 3 раза выше, чем в общей популяции. Удовлетворительное самочувствие пациентов в начале заболевания оттягивает диагностику и начало медикаментозной терапии у многих больных СД типа 2, в связи с чем почти у 1/3 пациентов микро- и макрососудистые осложнения выявляют одновременно с установлением диагноза СД.

К основным патофизиологическим механизмам развития СД типа 2 относят инсулинорезистентность (ИР) и дисфункцию β-клеток поджелудочной железы. На начальных стадиях заболевания ИР вызывает компенсаторное повышение инкреции инсулина. Однако по мере прогрессирования ИР и развития гипергликемии концентрация инсулина в плазме снижается. При манифестации СД типа 2 инкреция инсулина снижается на 50%, чувствительность к инсулину – на 70% [4]. Развитие ИР тканей предшествует СД и зависит как от генетических факторов, так и от факторов внешней среды. Идентифицировано большое количество мутаций, обусловливающих развитие ИР, однако частота их встречаемости в популяции невелика. Вероятнее всего, чувствительность к инсулину определяется эффектом многих генов [3]. К приобретенным факторам, влияющим на чувствительность к инсулину, относятся возраст, качество питания, физическая активность, ожирение и тип распределения жира. ИР диагностируют практически у 90% пациентов с СД типа 2 [9].

Нарушение секреции инсулина может быть связано с ИР самих β-клеток [28].

При СД типа 2 резистентность к действию инсулина развивается в мышечной, жировой ткани и ткани печени:

Таким образом, основным стратегическим направлением лечения СД типа 2 должно быть воздействие на ИР как на основополагающий патофизиологический механизм развития заболевания. При увеличении чувствительности к инсулину снижается нагрузка на инкреторный аппарат поджелудочной железы, нивелируется отрицательное влияние гиперинсулинемии на состояние сердечно-сосудистой системы, а также приводящее к повышению аппетита и увеличению массы тела.

Для медикаментозного лечения ИР при СД типа 2 используют пероральные сахароснижающие препараты группы бигуанидов и тиазолидиндионов (глитазонов).

История применения бигуанидов берет начало со Средних веков, когда для лечения СД применяли содержащий гуанидины экстракт [1]. Химический синтез бигуанидов впервые осуществлен в 1920-х годах, а в практику лечения они вошли в конце 1950-х годов.

Метформин – препарат группы бигуанидов, находящийся на международном фармацевтическом рынке уже более 40 лет. Конец XX столетия можно охарактеризовать как «второе рождение» этого препарата. «Ренессанс» метформина связан с ростом интереса к синдрому ИР, а также с публикацией результатов британского проспективного исследования UKPDS (United Kindom Prospective Diabetes Study) [33]. В этом масштабном и долгосрочном исследовании была показана высокая эффективность применения Глюкофажа (оригинального препарата метформина) при СД. На фоне приема метформина обусловленная СД летальность снизилась на 42%, общая смертность – на 36%, частота развития осложнений – на 32% по сравнению с группой пациентов, находившихся только на диетотерапии. В группах больных, не получавших метформин, эти показатели были значительно хуже [14]. Проведенные в последнее десятилетие многочисленные испытания метформина позволили не только оценить терапевтическую значимость и подтвердить положительное влияние на предотвращение развития сердечно-сосудистых осложнений СД, но и расширили круг показаний к назначению препарата.

Так, обсервационное исследование, проведенное J.Evans и соавт. (2005 г.), позволило предположить, что метформин оказывает протективное действие в отношении некоторых видов рака [15].

В консенсусе АDA/EASD, принятом в 2006 г., метформин рекомендован как препарат первого выбора, который назначается сразу после постановки диагноза СД, параллельно с изменением образа жизни, не ожидая нескольких месяцев, пока изменение образа жизни приведет к улучшению гликемического профиля (рис. 1).

Рис. 1. ADA/EASD-консенсус для СД типа 2 [30].

Метформин показан больным СД типа 2 не только с избыточной, но и с нормальной массой тела. Антигипергликемическое действие метформина обусловлено несколькими механизмами:

Метформин улучшает утилизацию глюкозы периферическими тканями благодаря повышению активности трансмембранных транспортеров глюкозы GLUT-1, GLUT-3 и GLUT-4. Кроме того, метформин задерживает абсорбцию глюкозы в кишечнике, что способствует снижению пиков постпрандиальной гликемии. Немаловажен анорексигенный эффект препарата, обусловленный его прямым контактом со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. К дополнительным благоприятным эффектам этого препарата относят снижение массы тела (преимущественно за счет уменьшения жировой ткани), улучшение липидного профиля и фибринолитической активности крови, что обусловливает кариопротективное действие метформина. Снижая концентрацию свободных жирных кислот (на 10–17%), метформин не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует восстановлению нарушенной секреции инсулина [1, 10, 24, 33].

Вазопротективные эффекты метформина обусловлены нормализацией цикла сокращение–расслабление артериол, уменьшением проницаемости сосудистой стенки и торможением неоангиогенеза. Механизм активации фибринолиза обусловлен снижением концентрации и активности ингибитора активатора тканевого плазминогена-1 (PAI-1) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика изменения фибринолиза на фоне терапии метформином [19].

Метформин обладает и ангиоксидантной активностью, обусловленной торможением клеточных окислительных реакций, в том числе и окислительного гликозилирования белков [27, 30]. Лечение препаратом начинают с дозы 500–850 мг, принимаемых во время ужина. В дальнейшем дозу препарата увеличивают на 500–850 мг каждые 1–2 нед. Оптимальной суточной дозой, при которой наблюдают наиболее близкие к целевым показатели контроля гликемии, считают 2000 мг. Метформин не стимулирует продукцию инсулина β-клетками, поэтому риск развития гипогликемии на фоне его приема практически отсутствует (рис. 3).

Рис. 3. Данные рандомизированного многоцентрового исследования, в кото- ром принял участие 451 больной СД типа 2 – UKPDS: оптимальная дозировка метформина – 2000 мг/сут [17].

При назначении метформина у части пациентов развиваются нежелательные лекарственные реакции (диарея, метеоризм, металлический вкус во рту). Во избежание появления таких симптомов следует постепенно увеличивать дозу препарата, а в некоторых случаях – временно снижать ее. К противопоказаниям к назначению метформина относятся нарушения функции почек (снижение клиренса креатинина ниже 50 мл/мин или повышение концентрации креатинина в крови выше 130–150 мкмоль/л), беременность, лактация, злоупотребление алкоголем, гипоксические состояния любой природы (из-за возможности развития лактатацидоза). Соблюдение правил назначения метформина исключает риск развития лактатацидоза [20].

Недостижение целевых показателей постпрандиальной гликемии на фоне лечения метформином свидетельствует о значительном инкреторном дефекте β-клеток и необходимости назначения комбинированной терапии, в основе которой лежат дополняющие друг друга механизмы действия препаратов. Эффективно применение метформина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины (рис. 4).

Рис. 4. Совместные эффекты метформина и глибенкламида.

При этом важной целью считают упрощение схемы сахароснижающей терапии. Глюкованс – современный комбинированный препарат, обеспечивающий патогенетический подход к лечению СД типа 2 (рис. 5).

Рис. 5. Влияние Глюкованса на патогенетические механизмы развития СД типа 2.

Глюкованс – сбалансированная комбинация метформина 500 мг и глибенкламида в дозе 2,5 мг или 5 мг в одной таблетке. Это единственный комбинированный препарат, в котором глибенкламид представлен в виде микронизированной формы. Технология производства Глюкованса уникальна: глибенкламид в виде частиц строго определенного размера равномерно распределен в растворимом матриксе метформина [12] (рис. 6).

Рис. 6. Структура Глюкованса.

Микронизированные формы глибенкламида характеризуются значительно лучшей биодоступностью, при их использовании пик концентрации активного препарата в плазме крови наступает раньше, чем у немикронизированных форм. При приеме Глюкованса эти особенности позволяют добиться более эффективного контроля концентрации глюкозы в плазме крови после еды и снижения HbA1c по сравнению с монотерапией его компонентами. Микронизированная форма глибенкламида в составе Глюкованса обеспечивает безопасность препарата при высокой эффективности [22]. Препарат оказывает меньшее воздействие на β-клетки, не повышает концентрацию инсулина в плазме крови натощак, и снижает риск гипогликемий (рис. 7).

Рис. 7. Концентрация глибенкламида в плазме крови [12].

Быстрое всасывание глибенкламида согласуется во времени с изменениями постпрандиальной гликемии, поэтому Глюкованс следует принимать во время еды. Эффективность глюкованса сравнивали с таковой современных средств монотерапии в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях с двойным слепым контролем и параллельным участием групп больных. В четырех двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях сравнивали Глюкованс с монотерапией метформином и глибенкламидом [5, 16, 18, 26]. В исследования включали пациентов, страдающих СД типа 2 и не достигающих целевых показателей контроля гликемии, несмотря на диету, физические упражнения, применение метформина или по крайней мере 50% максимальной дозы сульфонилмочевины (в этом исследовании 65% больных ранее получали глибенкламид). В совокупности в этих четырех исследованиях участвовали 2342 больных. Во всех четырех исследованиях наилучшие результаты были достигнуты в группах больных, принимавших Глюкованс. Глюкованс обеспечивал более значительное снижение концентрации HbA1c и глюкозы в плазме крови натощак (рис. 8).

Рис. 8. Эффекты Глюкованса по сравнению с приемом отдельных препаратов [6, 8].

Средние конечные дозы

Глюкованс ® :
метформин 764 мг
глибенкламид 5 мг
Метформин+глибенкламид:
метформин 1384 мг
глибенкламид 10 мг

Это преимущество достигалось при меньших средних суточных дозах метформина и глибенкламида, чем при применении этих препаратов по отдельности. В 52-недельном дополнительном исследовании с участием больных, ранее получавших препараты производных сульфонилмочевины, средняя концентрация HbA1c уменьшилась с 9,4 до 7,4% [7]. Кроме того, в этом исследовании получены данные, позволяющие назначать Глюкованс 500/5 мг больным, нуждающимся в высоких дозах препарата, для достижения оптимальных показателей гликемии. В этом исследовании дозу Глюкованса сначала повышали до 4 таблеток в день (суточная доза метформина/глибенкламида – 2000/10 мг или 2000/20 мг). Через 26 нед лечения больным с концентрацией HbA1c более 7% дозу Глюкованса увеличивали до 2000/20 мг (по 500/5 мг 4 раза в день) либо до 2500/20 мг (500/5 мг 3 раза в день плюс 500/2,5 мг 2 раза в день).

Читайте также:  Полиурия на фоне сахарного диабета

Из 188 человек, исходно получавших таблетки 500/2,5 мг, 85 больным потребовался переход на прием таблеток 500/5 мг/сут. В фазе лечения с двойным слепым контролем концентрация HbA1c у этих больных снизилась с 8,4 до 8,2%, а при применении таблеток Глюкованса 500/2,5 мг (до 4 раз в день) средняя концентрация HbA1c уменьшилась еще на 0,3%. Дальнейшее повышение дозы Глюкованса с использованием дозы 500/5 мг сопровождалось дополнительным снижением концентрации HbA1c на 0,5%. Таким образом, при неэффективности дозировки препарата 500/2,5 мг прием Глюкованса в дозе 500/5 мг может помочь достичь оптимальных показателей контроля гликемии.

В нескольких ретроспективных исследованиях оценивали эффекты перевода больных с комбинированного применения метформина и глибенкламида на Глюкованс. В одном из них проанализированы данные о 72 больных, получавших комбинацию метформина и глибенкламида, по крайней мере 6 мес до взятия анализа, а затем получавших Глюкованс в суточных дозах до 2000/20 мг в среднем в течение 196 дней [13].

В результате приема Глюкованса концентрация HbA1c снизилась среди всех больных в среднем на 0,6%, а среди больных, исходно имевших HbA1c>8% – на 1,3%. После перевода больных на Глюкованс средняя суточная доза меформина у них достоверно увеличилась (р=0,02), а доза глибенкламида уменьшилась (р=0,007).

Более высокая эффективность Глюкованса по сравнению с комбинацией метформина и глибенкламида может быть обусловлена лучшей комплаентностью и более быстрым всасыванием глибенкламида в уникальной структуре Глюкованса. Больные СД типа 2 часто принимают одновременно несколько лекарственных препаратов. Комбинация препаратов в одной таблетке упрощает схему пероральной сахароснижающей терапии и обеспечивает хорошее соблюдение больными назначенного лечения.

Основным показанием к назначению Глюкованса остается СД типа 2 у взрослых, при неэффективности предшествующей терапии метформином и (или) глибенкламидом. Противопоказания к назначению Глюкованса складываются из известных противопоказаний к назначению метформина и глибенкламида.

Глюкованс следует принимать во время еды. При неэффективности монотерапии оптимальной дозой метформина (как правило, 2000 мг/сут) больных переводят на Глюкованс (по 1 таблетке 500/2,5 мг/сут), затем дозу препарата повышают. При переводе с комбинированного приема метформина и препарата сульфонилмочевины на Глюкованс начальная суточная доза Глюкованса составляет 1–2 таблетки по 500/2,5 мг с последующей титрацией. При этом начальная доза глибенкламида в Глюковансе не должна превышать ранее применявшейся дозы сульфонилмочевины. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки Глюкованса по 500/5 мг. При переходе с Глюкованса 500/2,5 мг на Глюкованс 500/5 мг последний применяют с дозы, не превышавшей ранее применявшейся дозы глибенкламида, а затем дозу постепенно увеличивают по мере необходимости. Максимальная доза составляет 4 таблетки Глюкованса по 500/5 мг/сут (2000/20 мг).

Таким образом, Глюкованс – современный уникальный препарат, влияющий на два основных патофизиологических звена патогенеза СД типа 2. Это единственный комбинированный препарат, в состав которого входит микронизированная форма глибенкламида. Выбор дозировок позволяет титровать дозы. Глюкованс высокоэффективен в малых дозах, а удобный прием препарата обеспечивает хорошую комплаентность.

ЛИТЕРАТУРА
1. Старостина Е.Г., Древаль А.В. Бигуаниди в лечении сахарного диабета 2 типа. М.: Медпрактика, 2000.
2. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996; 334: 574–9.
3. Barroso I, Gurnell M, Crowley VE et al. Dominant negative mutations in human PPARgamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Nature 1999; 402 (6764): 880–3.
4. Beck-Nielsen H, Groop LC. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states. Sequence of events leading to non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1994; 94: 1714–21.
5. Blonde L, Rosenstock J, Mooradian AD et al. Gly-buride/metformin combination product is safe and efficacious in patients with type 2 diabetes failing sulphonylurea therapy. Diab Obes Met 2002; 4 (6): 368–75.
6. Blonde L, Wogen J, Kreilick C, Seymour AA. Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with glyburide/metformin tablets as compared to glyburide co-administered with metformin. Diab Obes Met 2003; 5 (6): 424–31.
7. Blonde L, Rosenstock L, Piper BA, Henry D. Durable Antidiabetic Effect Of Glyburide/Metformin Tabletes As Second-Line Therapy For Tipe 2 Diabetes. Diabetes 50 (Suppl. 2): A106.
8. Blonde L, Wolgen J, Kreilik C, Seymour A. Switching to glyburide/metformin tabletes from co-administrated of glyburide plus metformin is associated with A1c reduction. Diabetes 2003; 52 (Suppl. 1): A442.
9. Bonora E, Kiechl S, Willeit J et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bru-neck Study. Diabetes 1998; 47 (10): 1643–9.
10. Davidson MB, Peters AL. An overview of met-formin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Am J Med 1997; 102 (1): 99–110.
11. DeFronzo RA. Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988; 37 (6): 667–87.
12. Donahue SR, Turner KC, Patel S. Pharmacokinet-ics and pharmacodynamics of glyburide/metformin tablets (Glucovance) versus equivalent doses of gly-buride and metformin in patients with type 2 diabetes. Clin Pharmacokinet 2002; 41: 1301–9.
13. Duckworth W, Marcelli M, Padden M et al. Improvements in glycemic control in type 2 diabetes patients switched from sulfonylurea coadministered with metformin to glyburide-metformin tablets. J Manag Care Pharm 2003; 9 (3): 256–62.
14. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352 (9131): 854–65.
15. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330 (7503): 1304–5.
16. Garber AJ, Donovan DSJr, Dandona P et al. Efficacy of glyburide/metformin tablets compared with initial monotherapy in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Met 2003; 88 (8): 3598–604.
17. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM et al. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997; 103: 491–7.
18. Garber AJ, Larsen J, Schneider SH et al. Simultaneous glyburide/metformin therapy is superior to component monotherapy as an initial pharmacological treatment for type 2 diabetes. Diabetes Obes Met 2002; 4 (3): 201–8.
19. Gregorio F, Ambrosi F, Manfrini S et al. Poorly controlled elderly Type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages or adding met-formin. Diabet Med 1999; 16: 1016–24.
20. Harris MI. Epidemiologic studies on the patho-genesis of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). Clin Invest Med 1995; 18 (4): 231–9.
21. Hennes MM, Shrago E, Kissebah AH. Receptor and postreceptor effects of free fatty acids (FFA) on hepa-tocyte insulin dynamics. Int J Obes 1990; 14 (10): 831–41.
22. Howlett H, Porte F, Allavoine T et al. The development of an oral antidiabetic combination tablet: design, evaluation and clinical benefits for patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2003; 19 (3): 218–25.
23. Jeng CY, Sheu WH, Fuh MM et al. Relationship between hepatic glucose production and fasting plasma glucose concentration in patients with NIDDM. Diabetes 1994; 43: 1440–4.
24. Kimmel B, Inzucchi EM. Oral Agents For Type 2 Diabetes: An Update. Clin Diabetes 2005; 23 (2): 64–76.
25. Management of Hyperglycemia in tipe 2 Diabetes: A Consensus algorithm for the Initiation and Agjustment of therapy. Diab Care 2006; 29 (8): 1963–72.
26. Marre M, Howlett H, Lehert P, Allavoine T. Improved glycaemic control with metformin-gliben-clamide combined tablet therapy (Glucovance) in Type 2 diabetic patients inadequately controlled on metformin. Diab Med 2002; 19 (8): 673–80.
27. Nagi DK, Yudkin JS. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. Diabetes Care 1993; 16 (4): 621–9.
28. Nandi A, Kitamura Y, Kahn CR, Accili D. Mouse models of insulin resistance. Physiol Rev 2004; 84 (2): 623–47.
29. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006; 49 (8): 1711–21.
30. PatanП G, Piro S, Rabuazzo AM et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct met-formin effect on pancreatic beta-cells. Diabetes 2000; 49 (5): 735–40.
31. Perriello G, Misericordia P, Volpi E et al. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production. Diabetes 1994; 43: 920–8.
32. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321 (7258): 405–12.
33. Wiernsperger NF, Bailey CJ. The antihypergly-caemic effect of metformin: therapeutic and cellular mechanisms. Drugs 1999; 58 (Suppl. 1): 31–9.

Источник

Мои рекомендации
Adblock
detector